psychiatryПСИХИАТРИЯPsychiatry (Moscow) (Psikhiatriya)1683-83192618-6667FSBSI “The Mental Health Research Centre”; LLC «Publisher «MIA»10.30629/2618-6667-2023-21-4-6-15psychiatry-1009Research ArticleПСИХОПАТОЛОГИЯ, КЛИНИЧЕСКАЯ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ ПСИХИАТРИЯPSYCHOPATHOLOGY, CLINICAL AND BIOLOGICAL PSYCHIATRYПрогнозирование динамики мягкого когнитивного снижения по иммунологическим показателямPredicting the Dynamics of Mild Cognitive Impairment According to Immunological Parametershttps://orcid.org/0000-0002-2433-8810АндросоваЛ. В.AndrosovaL. V.

Любовь Васильевна Андросова, кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник, лаборатория нейроиммунологии

Москва

Lubov V. Androsova, Cand. of Sci. (Biol.), Leading Researcher, Laboratory of Neuroimmunology

Moscow

androsL@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2835-5706ПономарёваЕ. В.PonomaryovaYe. V.

Елена Валерьевна Пономарёва, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, отдел гериатрической психиатрии

Москва

Yelena V. Ponomaryova, Cand. of Sci. (Med.), Senior Researcher, Geriatric Psychiatry Department

Moscow

elena-pon@hotmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-0564-932XСимоновА. Н.SimonovA. N.

Анатолий Никифорович Симонов, кандидат биологических наук, заведующий лабораторией, лаборатория доказательной медицины и биостатистики

Москва

Anatoly N. Simonov, Cand. of Sci. (Biol.), Head of the Laboratory, Laboratory of Evidence-Based Medicine and Biostatistics

Moscow

simonov1951@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6683-0240ГавриловаС. И.GavrilovaS. I.

Светлана Ивановна Гаврилова, доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделом, отдел гериатрической психиатрии

Москва

Svetlana I. Gavrilova, Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of Geriatric Psychiatry Department

Moscow

sigavrilova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5148-3864КлюшникТ. П.KlyushnikT. P.

Татьяна Павловна Клюшник, доктор медицинских наук, профессор, заведующая лабораторией, лаборатория нейроиммунологии, директор, ФГБНУ «Научный центр психического здоровья»

Москва

Tatyana P. Klyushnik, Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Laboratory, Laboratory of Neuroimmunology, Director, FSBSI “Mental Health Research Centre”

Moscow

klushnik2004@mail.ruФГБНУ «Научный центр психического здоровья»РоссияFSBSI “Mental Health Research Centre”Russian Federation202325092023214615Copyright © Андросова Л.В., Пономарёва Е.В., Симонов А.Н., Гаврилова С.И., Клюшник Т.П., 20232023Андросова Л.В., Пономарёва Е.В., Симонов А.Н., Гаврилова С.И., Клюшник Т.П.Androsova L.V., Ponomaryova Y.V., Simonov A.N., Gavrilova S.I., Klyushnik T.P.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.journalpsychiatry.com/jour/article/view/1009Обоснование

Обоснование: важным звеном патогенеза додементного когнитивного снижения и развития деменции при болезни Альцгеймера является нейровоспаление.

Цель исследования

Цель исследования: определение прогностического значения воспалительных маркеров (энзиматической активности ЛЭ и α1-протеиназного ингибитора) на этапе мягкого когнитивного снижения.

Пациенты и методы

Пациенты и методы: обследованы 103 пациента с амнестическим типом мягкого когнитивного снижения (аМКС) в возрасте от 50 до 89 лет (средний возраст 68,1 ± 9,4 года). Состояние пациентов оценивали клиническим методом и психометрическим методом с использованием шкал и тестов. После трех лет катамнестического наблюдения пациенты были разделены на две группы в зависимости от динамики когнитивного статуса: 1-ю группу составили 49 пациентов с прогрессированием когнитивного снижения до степени деменции; во 2-ю группу вошли 54 пациента со стабильным состоянием когнитивных функций. Контрольная группа включала 61 человека соответствующего пациентам возраста и пола. В плазме крови определяли энзиматическую активность лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) и функциональную активность α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ). Для выделения иммунотипов использовали кластерный анализ.

Результаты

Результаты: функциональная активность α1-ПИ в начальной точке исследования у пациентов обеих катамнестических групп превышала контрольные значения (р = 0,000001, р = 0,000006 соответственно). Катамнестические группы различались по активности ЛЭ на начальном этапе. У пациентов 1-й группы — с нарастанием когнитивного снижения — активность ЛЭ не отличалась от контрольных значений (р = 0,144651). 2-я группа пациентов — со стабильными когнитивными функциями — характеризовалась значимо более высокой активностью ЛЭ по сравнению с контролем (р = 0,000000). Кластерный анализ позволил выделить два иммунотипа, отличающихся по активности ЛЭ. В 1-м кластере активность ЛЭ находилась в пределах контрольного диапазона и ниже, в него вошли преимущественно пациенты 1-й катамнестической группы (68,3%). Во 2-м кластере активность ЛЭ превышала контрольные показатели, этот кластер составили преимущественно пациенты 2-й катамнестической группы (85,0%) (χ2 = 27,82, р = 0,0000).

Заключение

Заключение: выявленные достоверные различия в распределении катамнестических групп по иммунологическим кластерам свидетельствуют о возможности использования показателей активности ЛЭ и α1-ПИ для диагностики и прогнозирования динамики мягкого когнитивного снижения.

Background

Background: neuroin flammation is an important link in the pathogenesis of pre-dementia cognitive impairment and the development of dementia in Alzheimer’s disease.

The aim of the study was to determine the prognostic value of inflaammatory markers (enzymatic activity of LE and its inhibitor alpha1-PI) at the stage of mild cognitive impairment for subsequent follow-up evaluation.

Patients and methods

Patients and methods: a total of 103 patients with an amnesic type of mild cognitive impairment (aMCI) aged 50 to 89 years (mean age 68.1 ± 9.4 years) were examined. Mental status of the patients was assessed clinically and by psychometric scales and tests. After 3 years of observation, the patients were divided into two groups depending on the dynamics of cognitive status: the 1st group consisted of 49 patients with progression of cognitive decline to the degree of dementia; the 2nd group included 54 patients with a stable state of cognitive functions. The control group included 61 subjects of the same age and gender. The enzymatic activity of leukocyte elastase (LE) and the functional activity of the α1-proteinase inhibitor (α1-PI) were determined in blood plasma. Cluster analysis was used to isolate immunotypes.

Results

Results: the functional activity of α1-PI at the starting point of the study in patients of both follow-up groups exceeded the control values (p = 0.000001, p = 0.000006, respectively). Follow-up groups differed in LE activity at the initial stage. In patients of the 1st group (with an increase in cognitive impairment) LE activity did not differ from the control values (p = 0.144651). Group 2 (with stable cognitive functions) was characterized by a significantly higher LE activity compared to the controls (p = 0.000000). Cluster analysis made it possible to identify two immunotypes that differed in LE activity. In the 1st cluster, LE activity was within the control range and below, it mainly included patients of the 1st follow-up group (68.3%). In the 2nd cluster LE activity exceeded the control values, this cluster mainly consisted of patients of the 2nd follow-up group (85.0%) (χ2 = 27.82, p = 0.0000).

Conclusion

Conclusion: the revealed reliable differences in the distribution of follow-up groups for immunological clusters indicate the possibility of using indicators of LE and α1-PI activity for diagnosing and predicting the dynamics of mild cognitive decline.

синдром мягкого когнитивного снижениямаркеры воспалениялейкоцитарная эластазаα1-протеиназный ингибиторmild cognitive impairment syndromeinflammation markersleukocyte elastaseα1-proteinase inhibitorReferencesPetersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tangalos EG, Kokmen E. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol. 1999;56(3):303–308. doi: 10.1001/archneur.56.3.303 Erratum in: Arch Neurol 1999;56(6):760. PMID: 10190820.Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tangalos EG, Kokmen E. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol. 1999;56(3):303–308. doi: 10.1001/archneur.56.3.303 Erratum in: Arch Neurol 1999;56(6):760. PMID: 10190820.Гаврилова СИ, Колыхалов ИВ, Фёдорова ЯБ, Калын ЯБ, Селезнёва НД, Самородов АВ, Мясоедов СН, Бокша ИС. Прогноз прогрессирования когнитивного дефицита у пожилых пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения при длительном лечении (3-летнее наблюдение). Журнал неврологии и психиатрии имени C.C. Корсакова. 2013;113(3):45–53.Gavrilova SI, Kolykhalov IV, Fedorova IaB, Kalyn IaB, Selezneva ND, Samorodov AV, Miasoedov SN, Boksha IS. Prognosis of cognitive deficit progression in aged patients with mild cognitive impairment under prolonged therapy (a three year observation). Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2013;113(3):45–53. (In Russ.). PMID: 23612410.Dionisio-Santos DA, Olschowka JA, O’Banion MK. Exploiting microglial and peripheral immune cell crosstalk to treat Alzheimer’s disease. J Neuroinflaammation. 2019;16(1):74. doi: 10.1186/s12974-019-1453-0 PMID: 30953557; PMCID: PMC6449993.Dionisio-Santos DA, Olschowka JA, O’Banion MK. Exploiting microglial and peripheral immune cell crosstalk to treat Alzheimer’s disease. J Neuroinflammation. 2019;16(1):74. doi: 10.1186/s12974-019-1453-0 PMID: 30953557; PMCID: PMC6449993.Schram MT, Euser SM, de Craen AJ, Witteman JC, Frölich M, Hofman A, Jolles J, Breteler MM, Westendorp RG. Systemic markers of inflammation and cognitive decline in old age. J Am Geriatr Soc. 2007;55(5):708–716. doi: 10.1111/j.1532-5415.2007.01159.x PMID: 17493190.Schram MT, Euser SM, de Craen AJ, Witteman JC, Frölich M, Hofman A, Jolles J, Breteler MM, Westendorp RG. Systemic markers of inflammation and cognitive decline in old age. J Am Geriatr Soc. 2007;55(5):708–716. doi: 10.1111/j.1532-5415.2007.01159.x PMID: 17493190.Komulainen P, Lakka TA, Kivipelto M, Hassinen M, Penttilä IM, Helkala EL, Gylling H, Nissinen A, Rauramaa R. Serum high sensitivity C-reactive protein and cognitive function in elderly women. Age Ageing. 2007;36(4):443–448. doi: 10.1093/ageing/afm051 Epub 2007 May 30. PMID: 17537742.Komulainen P, Lakka TA, Kivipelto M, Hassinen M, Penttilä IM, Helkala EL, Gylling H, Nissinen A, Rauramaa R. Serum high sensitivity C-reactive protein and cognitive function in elderly women. Age Ageing. 2007;36(4):443–448. doi: 10.1093/ageing/afm051 Epub 2007 May 30. PMID: 17537742.Клюшник ТП, Андросова ЛВ, Михайлова НМ, Соколов АВ, Костевич ВА, Захарова ЕТ, Васильев ВБ. Потенциальные маркеры болезни Альцгеймера, ассоциированные с воспалением. Психиатрия. 2014;61(01):26–32.Klyushnik TP, Androsova LV, Mikhailova NM, Sokolov AV, Kostevich VA, Zakharova ET, Vasiliev VB. Potential markers of Alzheimer’s disease associated with inammation. Psychiatry (Moscow) (Psikhiatriya). 2014;61(01):26–32. (In Russ.).Андросова ЛВ, Михайлова НМ, Зозуля СА, Дупин АМ, Клюшник ТП. Иммунобиохимические маркеры воспаления при деменциях, ассоциированных с возрастом. Российский психиатрический журнал. 2017;4:61–66. doi: 10.24411/1560-957X-2017-1%25xAndrosova LV, Mikhaylova NM, Zozulya SA, Dupin AM, Klyushnik TP. Immunobiochemical markers of inflammation in development of age-associated dementia. Russian psychiatric journal. 2017;4:61–66. (In Russ.). doi: 10.24411/1560-957X-2017-1%25xKliushnik TP, Androsova LV, Mikhaylova NM, Kolykhalov IV, Zozulya SA, Dupin AM. Systemic Inflammatory Markers in Age-Associated Cognitive Impairment and Alzheimer’s Disease. Neuroscience and Behavioral Physiology. 2019;49(3):352–356. doi: 10.1007/s11055-019-00739-7Kliushnik TP, Androsova LV, Mikhaylova NM, Kolykhalov IV, Zozulya SA, Dupin AM. Systemic Inflammatory Markers in Age-Associated Cognitive Impairment and Alzheimer’s Disease. Neuroscience and Behavioral Physiology. 2019;49(3):352–356. doi: 10.1007/s11055-019-00739-7Яровая ГА, Доценко ВЛ, Нешкова ЕА. Патогенетическая роль лейкоцитарной эластазы. Новый спектрофотометрический метод ее определения в плазме крови человека. Информационный бюллетень. 1995;1:16–18.Yarovaya GA, Dotsenko VL, Neshkova EA. Pathogenetic role of leukocyte elastase. A new spectrophotometric method for its determination in human blood plasma. Newsletter. 1995;1:161–168. (In Russ.).Raptis SZ, Pham CT. Neutrophil-derived serine proteases in immune complex-mediated diseases. Immunol Res. 2005;32(1–3):211–215. doi: 10.1385/IR:32:1-3:211 PMID: 16106072.Raptis SZ, Pham CT. Neutrophil-derived serine proteases in immune complex-mediated diseases. Immunol Res. 2005;32(1–3):211–215. doi: 10.1385/IR:32:1-3:211 PMID: 16106072.Shimakura A, Kamanaka Y, Ikeda Y, Kondo K, Suzuki Y, Umemura K. Neutrophil elastase inhibition reduces cerebral ischemic damage in the middle cerebral artery occlusion. Brain Res. 2000;858(1):55–60. doi: 10.1016/s0006-8993(99)02431-2 PMID: 10700596.Shimakura A, Kamanaka Y, Ikeda Y, Kondo K, Suzuki Y, Umemura K. Neutrophil elastase inhibition reduces cerebral ischemic damage in the middle cerebral artery occlusion. Brain Res. 2000;858(1):55–60. doi: 10.1016/s0006-8993(99)02431-2 PMID: 10700596.Ushakumari CJ, Zhou QL, Wang YH, Na S, Rigor MC, Zhou CY, Kroll MK, Lin BD, Jiang ZY. Neutrophil Elastase increases vascular permeability and leukocyte transmigration in cultured endothelial cells and obese mice. Cells. 2022;11(15):2288. doi: 10.3390/cells11152288 PMID: 35892585; PMCID: PMC9332277.Ushakumari CJ, Zhou QL, Wang YH, Na S, Rigor MC, Zhou CY, Kroll MK, Lin BD, Jiang ZY. Neutrophil Elastase increases vascular permeability and leukocyte transmigration in cultured endothelial cells and obese mice. Cells. 2022;11(15):2288. doi: 10.3390/cells11152288 PMID: 35892585; PMCID: PMC9332277.Simonov AN, Klyushnik TP, Androsova LV, Mikhaylova NM. Quantitative Evaluation of Links between Inammatory Markers and Alzheimers’s Disease. Neuroscience and Behavioral Physiology. 2019;49(7):910– 915. doi: 10.1007/s11055-019-00818-9Simonov AN, Klyushnik TP, Androsova LV, Mikhaylova NM. Quantitative Evaluation of Links between Inflammatory Markers and Alzheimers’s Disease. Neuroscience and Behavioral Physiology. 2019;49(7):910– 915. doi: 10.1007/s11055-019-00818-9Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. “Mini-mental state”. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res. 1975;12(3):189–198. doi: 10.1016/0022-3956(75)90026-6 PMID: 1202204.Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. “Mini-mental state”. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res. 1975;12(3):189–198. doi: 10.1016/0022-3956(75)90026-6 PMID: 1202204.Нартикова ВФ, Пасхина TС. Унифицированный метод определения активности α1-антитрипсина и α2-макроглобулина активности в сыворотке крови человека (плазмы). Вопр. мед. хим. 1979;25(4):494–499.Nartikova VF, Paskhina TS. Unitsirovannyi metod opredeleniia aktivnosti al’fa 1-antitripsina i al’fa 2-makroglobulina v syvorotke (plazme) krovi cheloveka. Vopr Med Khim. 1979;25(4):494–499. (In Russ.). PMID: 89758.Smyth LCD, Murray HC, Hill M, van Leeuwen E, Highet B, Magon NJ, Osanlouy M, Mathiesen SN, Mockett B, Singh-Bains MK, Morris VK, Clarkson AN, Curtis MA, Abraham WC, Hughes SM, Faull RLM, Kettle AJ, Dragunow M, Hampton MB. Neutrophil-vascular interactions drive myeloperoxidase accumulation in the brain in Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol Commun. 2022;10(1):38. doi: 10.1186/s40478-022-01347-2 PMID: 35331340; PMCID: PMC8944147.Smyth LCD, Murray HC, Hill M, van Leeuwen E, Highet B, Magon NJ, Osanlouy M, Mathiesen SN, Mockett B, Singh-Bains MK, Morris VK, Clarkson AN, Curtis MA, Abraham WC, Hughes SM, Faull RLM, Kettle AJ, Dragunow M, Hampton MB. Neutrophil-vascular interactions drive myeloperoxidase accumulation in the brain in Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol Commun. 2022;10(1):38. doi: 10.1186/s40478-022-01347-2 PMID: 35331340; PMCID: PMC8944147.Stalder AK, Ermini F, Bondolfi L, Krenger W, Burbach GJ, Deller T, Coomaraswamy J, Staufenbiel M, Landmann R, Jucker M. Invasion of hematopoietic cells into the brain of amyloid precursor protein transgenic mice. J Neurosci. 2005;25(48):11125– 11132. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2545-05.2005 PMID: 16319312; PMCID: PMC6725647.Stalder AK, Ermini F, Bondolfi L, Krenger W, Burbach GJ, Deller T, Coomaraswamy J, Staufenbiel M, Landmann R, Jucker M. Invasion of hematopoietic cells into the brain of amyloid precursor protein transgenic mice. J Neurosci. 2005;25(48):11125– 11132. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2545-05.2005 PMID: 16319312; PMCID: PMC6725647.Kara SP, Altunan B, Unal A. Investigation of the peripheral inflammation (neutrophil-lymphocyte ratio) in two neurodegenerative diseases of the central nervous system. Neurol Sci. 2022;43(3):1799–1807. doi: 10.1007/s10072-021-05507-5 Epub 2021 Jul 31. PMID: 34331157; PMCID: PMC8324446.Kara SP, Altunan B, Unal A. Investigation of the peripheral inflammation (neutrophil-lymphocyte ratio) in two neurodegenerative diseases of the central nervous system. Neurol Sci. 2022;43(3):1799–1807. doi: 10.1007/s10072-021-05507-5 Epub 2021 Jul 31. PMID: 34331157; PMCID: PMC8324446.Baik SH, Cha MY, Hyun YM, Cho H, Hamza B, Kim DK, Han SH, Choi H, Kim KH, Moon M, Lee J, Kim M, Irimia D, Mook-Jung I. Migration of neutrophils targeting amyloid plaques in Alzheimer’s disease mouse model. Neurobiol Aging. 2014;35(6):1286–1292. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.01.003 Epub 2014 Jan 8. PMID: 24485508; PMCID: PMC4248665.Baik SH, Cha MY, Hyun YM, Cho H, Hamza B, Kim DK, Han SH, Choi H, Kim KH, Moon M, Lee J, Kim M, Irimia D, Mook-Jung I. Migration of neutrophils targeting amyloid plaques in Alzheimer’s disease mouse model. Neurobiol Aging. 2014;35(6):1286–1292. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.01.003 Epub 2014 Jan 8. PMID: 24485508; PMCID: PMC4248665.Zenaro E, Pietronigro E, Della Bianca V, Piacentino G, Marongiu L, Budui S, Turano E, Rossi B, Angiari S, Dusi S, Montresor A, Carlucci T, Nanì S, Tosadori G, Calciano L, Catalucci D, Berton G, Bonetti B, Constantin G. Neutrophils promote Alzheimer’s disease-like pathology and cognitive decline via LFA-1 integrin. Nat Med. 2015;21(8):880–886. doi: 10.1038/nm.3913 Epub 2015 Jul 27. PMID: 26214837.Zenaro E, Pietronigro E, Della Bianca V, Piacentino G, Marongiu L, Budui S, Turano E, Rossi B, Angiari S, Dusi S, Montresor A, Carlucci T, Nanì S, Tosadori G, Calciano L, Catalucci D, Berton G, Bonetti B, Constantin G. Neutrophils promote Alzheimer’s disease-like pathology and cognitive decline via LFA-1 integrin. Nat Med. 2015;21(8):880–886. doi: 10.1038/nm.3913 Epub 2015 Jul 27. PMID: 26214837.Kasus-Jacobi A, Washburn JL, Land CA, Pereira HA. Neutrophil Granule Proteins Inhibit Amyloid Beta Aggregation and Neurotoxicity. Curr Alzheimer Res. 2021;18(5):414–427. doi: 10.2174/1567205018666210823095044 PMID: 34429047; PMCID: PMC9791948.Kasus-Jacobi A, Washburn JL, Land CA, Pereira HA. Neutrophil Granule Proteins Inhibit Amyloid Beta Aggregation and Neurotoxicity. Curr Alzheimer Res. 2021;18(5):414–427. doi: 10.2174/1567205018666210823095044 PMID: 34429047; PMCID: PMC9791948.Vázquez-Villaseñor I, Smith CI, Thang YJR, Heath PR, Wharton SB, Blackburn DJ, Ridger VC, Simpson JE. RNA-Seq Proflling of Neutrophil-Derived Microvesicles in Alzheimer’s Disease Patients Identifies a miRNA Signature That May Impact Blood-Brain Barrier Integrity. Int J Mol Sci. 2022;23(11):5913. doi: 10.3390/ijms23115913 PMID: 35682592; PMCID: PMC9180128.Vázquez-Villaseñor I, Smith CI, Thang YJR, Heath PR, Wharton SB, Blackburn DJ, Ridger VC, Simpson JE. RNA-Seq Proflling of Neutrophil-Derived Microvesicles in Alzheimer’s Disease Patients Identifies a miRNA Signature That May Impact Blood-Brain Barrier Integrity. Int J Mol Sci. 2022;23(11):5913. doi: 10.3390/ijms23115913 PMID: 35682592; PMCID: PMC9180128.Le Page A, Lamoureux J, Bourgade K, Frost EH, Pawelec G, Witkowski JM, Larbi A, Dupuis G, Fülöp T. Polymorphonuclear Neutrophil Functions are Differentially Altered in Amnestic Mild Cognitive Impairment and Mild Alzheimer’s Disease Patients. J Alzheimers Dis. 2017;60(1):23–42. doi: 10.3233/JAD-170124 PMID: 28777750.Le Page A, Lamoureux J, Bourgade K, Frost EH, Pawelec G, Witkowski JM, Larbi A, Dupuis G, Fülöp T. Polymorphonuclear Neutrophil Functions are Differentially Altered in Amnestic Mild Cognitive Impairment and Mild Alzheimer’s Disease Patients. J Alzheimers Dis. 2017;60(1):23–42. doi: 10.3233/JAD-170124 PMID: 28777750.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.