psychiatryПСИХИАТРИЯPsychiatry (Moscow) (Psikhiatriya)1683-83192618-6667FSBSI “The Mental Health Research Centre”; LLC «Publisher «MIA»10.30629/2618-6667-2026-24-2-6-14psychiatry-1553Research ArticleПСИХОПАТОЛОГИЯ, КЛИНИЧЕСКАЯ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ ПСИХИАТРИЯPSYCHOPATHOLOGY, CLINICAL AND BIOLOGICAL PSYCHIATRYПол-специфичные ассоциации между аллельными вариантами rs371194629 гена HLA-G, когнитивными нарушениями, аутистическими чертами и социальным функционированием при шизофренииSex-specific Relationships between the rs371194629 Polymorphism of the HLA-G Gene, Cognitive Impairments, Autistic Traits, and Social Functioning in Schizophreniahttps://orcid.org/0000-0003-0155-8412АлфимоваМ. В.AlfimovaM. V.

Маргарита Валентиновна Алфимова, доктор психологических наук, главный научный сотрудник, лаборатория клинической генетики, Институт биологической психиатрии

Москва

Margarita V. Alfimova, Dr. Sci. (Psychol.), Chief Researcher, Laboratory of Clinical Genetics, Institute of Biological Psychiatry

Moscow

m.alfimova@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7653-4242КоровайцеваГ. И.KorovaitsevaG. I.

Галина Ивановна Коровайцева, кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник, лаборатория клинической генетики, Институт биологической психиатрии

Москва

Galina I. Korovaitseva, Cand. Sci. (Biol), Leading Researcher, Laboratory of Clinical Genetics, Institute of Biological Psychiatry

Moscow

korovaitseva@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1209-1443КаледаВ. Г.KaledaV. G.

Василий Глебович Каледа, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом юношеской психиатрии, заместитель директора Центра по научно-организационной деятельности

Москва

Vasily G. Kaleda, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Youth Psychiatry, Deputy Director for Scientific and Organizational Activities

Moscow

kaleda-vg@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9960-7114ГолимбетВ. Е.GolimbetV. E.

Вера Евгеньевна Голимбет, доктор биологических наук, профессор, заведующая лабораторией клинической генетики, Институт биологической психиатрии

Москва

Vera E. Golimbet, Dr. Sci. (Biol.), Professor, Head of the Laboratory of Clinical Genetics, Institute of Biological Psychiatry

Moscow

golimbet@mail.ruФГБНУ «Научный центр психического здоровья»РоссияFSBSI Mental Health Research CentreRussian Federation202603062026242614Copyright © Алфимова М.В., Коровайцева Г.И., Каледа В.Г., Голимбет В.Е., 20262026Алфимова М.В., Коровайцева Г.И., Каледа В.Г., Голимбет В.Е.Alfimova M.V., Korovaitseva G.I., Kaleda V.G., Golimbet V.E.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.journalpsychiatry.com/jour/article/view/1553Обоснование

Обоснование: изменение экспрессии гена HLA-G, кодирующего лейкоцитарный антиген человека G, рассматривается в качестве фактора нарушения эмбрионального развития, в том числе развития мозга, что, в свою очередь, может увеличивать риск шизофрении. Ранее обнаружена связь полиморфного локуса rs371194629 (14-bp INDEL) гена HLA-G с риском шизофрении и социальным функционированием пациентов. В данной работе продолжено изучение ассоциации полиморфизма rs371194629 и ключевых синдромов шизофрении, предположительно отражающих нарушения нейроразвития.

Цель работы

Цель работы: оценка ассоциации когнитивного функционирования и аутистических черт с генотипом в локусе rs371194629 и роли этих фенотипов как посредников связи rs371194629 с социальным функционированием у больных шизофренией.

Пациенты, группа сравнения и методы: в выборку включили 555 пациентов с психотическими расстройствами спектра шизофрении и 261 здорового испытуемого, прошедших когнитивное тестирование. Для пациентов, кроме того, вычисляли показатель выраженности аутистических черт PAUSS. С помощью ковариационного анализа и моделирования структурными уравнениями оценивали связь когнитивного функционирования и аутистических черт с генотипом в сайте rs371194629 и потенциальную роль этих синдромов как посредников между генотипом и социальным функционированием пациентов, измеренным с помощью Personal and Social Performance Scale.

Результаты

Результаты: анализ выявил номинально значимую ассоциацию генотипа DelDel со снижением когнитивного функционирования у мужчин, страдающих шизофренией (p = 0,022). Полиморфизм rs371194629 не был связан с выраженностью аутистических черт больных. Когнитивный дефицит и аутистические черты не были посредниками влияния rs371194629 на социальное функционирование.

Выводы

Выводы: результаты указывают на вклад полиморфизма гена HLA-G в выраженность когнитивных нарушений при шизофрении и согласуются с данными предыдущих исследований, выявивших зависимость ассоциаций rs371194629 с проявлениями шизофрении от пола и связь генотипа DelDel с менее благоприятным течением шизофрении в русской популяции.

Background

Background: the expression alteration of the HLA-G gene encoding the human leukocyte antigen G presumably impairs embryonic development and thus increases schizophrenia risk. Prior studies found the associations of the HLA-G rs371194629 (14bp INDEL) polymorphism with the disease risk and social functioning of patients. This work continued to explore the contribution of the rs371194629 polymorphism to key schizophrenia syndromes, presumably reflecting neurodevelopmental disorders.

The aim was to assess the association of cognitive deficits and autistic traits with the rs371194629 polymorphism and the role of these phenotypes as mediators of the relationship between rs371194629 and social functioning in schizophrenia patients.

Patients, Participants and Methods: the sample included 555 psychotic patients with schizophrenia spectrum disorders and 261 healthy subjects who underwent cognitive testing. In addition, the PAUSS as measure of autism trait severity was calculated for patients. Covariance analysis and structural equation modeling were applied to assess the association of cognition and autistic traits with rs371194629 and the potential role of these syndromes as mediators between genotype and social functioning measured with the Personal and Social Performance Scale.

Results

Results: the analysis revealed a nominally significant association of the DelDel genotype with reduced cognitive functioning in schizophrenia male patients (p = 0,022). The rs371194629 polymorphism was not associated with the severity of autistic traits. The cognitive deficits and autistic traits were not mediators of the rs371194629 effects on social functioning.

Conclusions

Conclusions: the results suggest the contribution of the HLA-G gene polymorphism to the severity of cognitive impairment in schizophrenia and are consistent with prior data that revealed the sex-dependent association of rs371194629 with schizophrenia and the relationship of the DelDel genotype with a less favorable disease course in the Russian population. 

шизофрениякогнитивный дефицитаутистические чертыполиморфизмгенлейкоцитарный антиген человека Gсоциальное функционированиемедиаторный анализschizophreniacognitive deficitautistic traitspolymorphismgenehuman leukocyte antigen Gsocial functioningmediation analysisReferencesCarril Pardo C, Oyarce Merino K, Vera-Montecinos A. Neuroinfl ammatory Loop in Schizophrenia, Is There a Relationship with Symptoms or Cognition Decline? Int J Mol Sci. 2025;26(1):310. doi: 10.3390/ijms26010310Carril Pardo C, Oyarce Merino K, Vera-Montecinos A. Neuroinfl ammatory Loop in Schizophrenia, Is There a Relationship with Symptoms or Cognition Decline? Int J Mol Sci. 2025;26(1):310. doi: 10.3390/ijms26010310Debnath M, Cannon DM, Venkatasubramanian G. Variation in the major histocompatibility complex [MHC] gene family in schizophrenia: associations and functional implications. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013;42:49–62. doi: 10.1016/j.pnpbp.2012.07.009Debnath M, Cannon DM, Venkatasubramanian G. Variation in the major histocompatibility complex [MHC] gene family in schizophrenia: associations and functional implications. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013;42:49–62. doi: 10.1016/j.pnpbp.2012.07.009Малашенкова ИК, Крынский СА, Огурцов ДП, Мамошина МВ, Захарова НВ, Ушаков ВЛ, Величковский БМ, Дидковский НА. Роль иммунной системы в патогенезе шизофрении. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(12):72–80. doi: 10.17116/jnevro201811812172Malashenkova IK, Krynskiy SA, Ogurtsov DP, Mamoshina MV, Zakharova NV, Ushakov VL, Velichkovsky BM, Didkovsky NA. A role of the immune system in the pathogenesis of schizophrenia. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2018;118(12):72–80. (In Russ.). doi: 10.17116/jnevro201811812172Ermakov E, Mednova I, Boiko A, Ivanova S. Neuroin- flammation in Schizophrenia: An Overview of Evidence and Implications for Pathophysiology. J Integr Neurosci. 2025;24(7):27636. doi: 10.31083/JIN27636Ermakov E, Mednova I, Boiko A, Ivanova S. Neuroin- fiammation in Schizophrenia: An Overview of Evidence and Implications for Pathophysiology. J Integr Neurosci. 2025;24(7):27636. doi: 10.31083/JIN27636Debnath M, Venkatasubramanian G, Berk M. Fetal programming of schizophrenia: select mechanisms. Neurosci Biobehav Rev. 2015;49:90–104. doi: 10.1016/j.neubiorev.2014.12.003Debnath M, Venkatasubramanian G, Berk M. Fetal programming of schizophrenia: select mechanisms. Neurosci Biobehav Rev. 2015;49:90–104. doi: 10.1016/j.neubiorev.2014.12.003Xu X, Zhou Y, Wei H. Roles of HLA-G in the Maternal-Fetal Immune Microenvironment. Front Immunol. 2020;11:592010. doi: 10.3389/fimmu.2020.592010Xu X, Zhou Y, Wei H. Roles of HLA-G in the Maternal-Fetal Immune Microenvironment. Front Immunol. 2020;11:592010. doi: 10.3389/fimmu.2020.592010Баклейчева МО, Беспалова ОН, Иващенко ТЭ. Роль гена HLA-G и его экспрессии в генезе привычного невынашивания беременности. Журнал акушерства и женских болезней. 2022;71(1):101–108. doi: 10.17816/JOWD76384Bakleycheva MO, Bespalova ON, Ivashchenko TE. The role of the HLA-G gene and its expression in the genesis of recurrent miscarriage. Journal of obstetrics and women's diseases. 2022;71(1):101–108. (In Russ.). doi: 10.17816/JOWD76384Castelli EC, de Almeida BS, Muniz YCN, Silva NSB, Passos MRS, Souza AS, Page AE, Dyble M, Smith D, Aguileta G, Bertranpetit J, Migliano AB, Duarte YAO, Scliar MO, Wang J, Passos-Bueno MR, Naslavsky MS, Zatz M, Mendes-Junior CT, Donadi EA. HLA-G genetic diversity and evolutive aspects in worldwide populations. Sci Rep. 2021;11(1):23070. doi: 10.1038/s41598-021-02106-4Castelli EC, de Almeida BS, Muniz YCN, Silva NSB, Passos MRS, Souza AS, Page AE, Dyble M, Smith D, Aguileta G, Bertranpetit J, Migliano AB, Duarte YAO, Scliar MO, Wang J, Passos-Bueno MR, Naslavsky MS, Zatz M, Mendes-Junior CT, Donadi EA. HLA-G genetic diversity and evolutive aspects in worldwide populations. Sci Rep. 2021;11(1):23070. doi: 10.1038/s41598-021-02106-4Arumugam T, Adimulam T, Gokul A, Ramsuran V. Variation within the non-coding genome influences genetic and epigenetic regulation of the human leukocyte antigen genes. Front Immunol. 2024;15:1422834. doi: 10.3389/fimmu.2024.1422834Arumugam T, Adimulam T, Gokul A, Ramsuran V. Variation within the non-coding genome influences genetic and epigenetic regulation of the human leukocyte antigen genes. Front Immunol. 2024;15:1422834. doi: 10.3389/fimmu.2024.1422834Rajasekaran A, Shivakumar V, Kalmady SV, Narayanaswamy JC, Subbana M, Venugopal D, Amaresha AC, Venkatasubramanian G, Berk M, Debnath M. The impact of HLA-G 3' UTR variants and sHLA-G on risk and clinical correlates of schizophrenia. Hum Immunol. 2016;77(12):1166–1171. doi: 10.1016/j.humimm.2016.08.013Rajasekaran A, Shivakumar V, Kalmady SV, Narayanaswamy JC, Subbana M, Venugopal D, Amaresha AC, Venkatasubramanian G, Berk M, Debnath M. The impact of HLA-G 3' UTR variants and sHLA-G on risk and clinical correlates of schizophrenia. Hum Immunol. 2016;77(12):1166–1171. doi: 10.1016/j.humimm.2016.08.013Bordbar M, Saadat M. Association between 15 insertion/deletion genetic polymorphisms and risk of schizophrenia using pooled samples. EXCLI J. 2023;22:310–314. doi: 10.17179/excli2022-5734Bordbar M, Saadat M. Association between 15 insertion/deletion genetic polymorphisms and risk of schizophrenia using pooled samples. EXCLI J. 2023;22:310–314. doi: 10.17179/excli2022-5734Коровайцева ГИ, Габаева МВ, Олейчик ИВ, Голимбет ВЕ. Влияние полиморфизма indel лейкоцитарного антигена человека G (HLA-G) и сезона рождения на риск развития шизофрении и ее клинические особенности. Генетика. 2021;57(2):223– 228. doi: 10.31857/S0016675821020065Korovaitseva GI, Gabaeva MV, Oleichik IV, Golimbet VE. The Effect of INDEL Polymorphism of the Human Leukocyte Antigen G (HLA-G) and the Season of Birth on the Risk of Schizophrenia and Its Clinical Features. Russ J Genet. 2021;57(2):221–226. (In Russ.). doi: 10.1134/S102279542102006XКоровайцева ГИ, Габаева МВ, Юнилайнен ОА, Голимбет ВЕ. Эффект взаимодействия лейкоцитарного антигена G человека (HLA-G) и преждевременных родов на клинические особенности шизофрении. Медицинская генетика. 2020;19(4):15–16. doi: 10.25557/2073-7998.2020.04.15-16Korovaitseva GI, Gabaeva MV, Yunilainen OA, Golimbet VE. The effect of the interaction of human leukocyte antigen G (HLA-G) and preterm birth on clinical features of schizophrenia. Medical genetics. 2020;19(4):15–16. (In Russ). doi: 10.25557/2073-7998.2020.04.15-16Коровайцева ГИ, Олейчик ИВ, Голимбет ВЕ. Исследование связи полиморфизма лейкоцитарного антигена человека G (HLA-G) и социального функционирования больных шизофренией. Генетика. 2022;58(3):355–361. doi: 10.31857/S0016675822030079Korovaitseva GI, Oleichik IV, Golimbet VE. Investigation of the Relationship between Polymorphism of Human Leukocyte Antigen G (HLA-G) and Social Functioning of Patients with Schizophrenia. Russ J Genet. 2022;58(3):353–358. (In Russ.). doi: 10.1134/S1022795422030073Bora E. Neurodevelopmental origin of cognitive impairment in schizophrenia. Psychol Med. 2015;45(1):1–9. doi: 10.1017/S0033291714001263Bora E. Neurodevelopmental origin of cognitive impairment in schizophrenia. Psychol Med. 2015;45(1):1–9. doi: 10.1017/S0033291714001263Morozova A, Zorkina Y, Abramova O, Pavlova O, Pavlov K, Soloveva K, Volkova M, Alekseeva P, Andryshchenko A, Kostyuk G, Gurina O, Chekhonin V. Neurobiological Highlights of Cognitive Impairment in Psychiatric Disorders. Int J Mol Sci. 2022;23(3):1217. doi: 10.3390/ijms23031217Morozova A, Zorkina Y, Abramova O, Pavlova O, Pavlov K, Soloveva K, Volkova M, Alekseeva P, Andryshchenko A, Kostyuk G, Gurina O, Chekhonin V. Neurobiological Highlights of Cognitive Impairment in Psychiatric Disorders. Int J Mol Sci. 2022;23(3):1217. doi: 10.3390/ijms23031217Suprunowicz M, Zwierz M, Konarzewska B, Waszkiewicz N. Autistic Traits in Schizophrenia: Immune Mechanisms and Inflammatory Biomarkers. Int J Mol Sci. 2025;26(14):6619. doi: 10.3390/ijms26146619Suprunowicz M, Zwierz M, Konarzewska B, Waszkiewicz N. Autistic Traits in Schizophrenia: Immune Mechanisms and Inflammatory Biomarkers. Int J Mol Sci. 2025;26(14):6619. doi: 10.3390/ijms26146619Wada A, Yamada R, Yamada Y, Sumiyoshi C, Hashimoto R, Matsumoto J, Kikuchi A, Kubota R, Matsui M, Nakachi K, Fujimaki C, Adachi L, Stickley A, Yoshimura N, Sumiyoshi T. Autistic trait severity in early schizophrenia: Role in subjective quality of life and social functioning. Schizophr Res. 2025;275:131–136. doi: 10.1016/j.schres.2024.12.003Wada A, Yamada R, Yamada Y, Sumiyoshi C, Hashimoto R, Matsumoto J, Kikuchi A, Kubota R, Matsui M, Nakachi K, Fujimaki C, Adachi L, Stickley A, Yoshimura N, Sumiyoshi T. Autistic trait severity in early schizophrenia: Role in subjective quality of life and social functioning. Schizophr Res. 2025;275:131–136. doi: 10.1016/j.schres.2024.12.003Tamouza R, Krishnamoorthy R, Leboyer M. Understanding the genetic contribution of the human leukocyte antigen system to common major psychiatric disorders in a world pandemic context. Brain Behav Immun. 2021;91:731–739. doi: 10.1016/j.bbi.2020.09.033Tamouza R, Krishnamoorthy R, Leboyer M. Understanding the genetic contribution of the human leukocyte antigen system to common major psychiatric disorders in a world pandemic context. Brain Behav Immun. 2021;91:731–739. doi: 10.1016/j.bbi.2020.09.033Ziliotto M, Kulmann-Leal B, Kaminski VL, Nunes GT, Riesgo RDS, Roman T, Schuch JB, Chies JAB. HLA-G*14 bp indel variant in autism spectrum disorder in a population from southern Brazil. J Neuroimmunol. 2023;383:578194. doi: 10.1016/j.jneuroim.2023.578194Ziliotto M, Kulmann-Leal B, Kaminski VL, Nunes GT, Riesgo RDS, Roman T, Schuch JB, Chies JAB. HLA-G*14 bp indel variant in autism spectrum disorder in a population from southern Brazil. J Neuroimmunol. 2023;383:578194. doi: 10.1016/j.jneuroim.2023.578194Nibbio G, Barlati S, Calzavara-Pinton I, Necchini N, Invernizzi E, Dell'Ovo D, Lisoni J, Deste G, Vita A. Assessment and correlates of autistic symptoms in Schizophrenia Spectrum Disorders measured with the PANSS Autism Severity Score: A systematic review. Front Psychiatry. 2022;13:934005. doi: 10.3389/fpsyt.2022.934005Nibbio G, Barlati S, Calzavara-Pinton I, Necchini N, Invernizzi E, Dell'Ovo D, Lisoni J, Deste G, Vita A. Assessment and correlates of autistic symptoms in Schizophrenia Spectrum Disorders measured with the PANSS Autism Severity Score: A systematic review. Front Psychiatry. 2022;13:934005. doi: 10.3389/fpsyt.2022.934005JASP Team (2025). JASP (Version 0.95.3) [Computer software]. https://jasp-stats.org/JASP Team (2025). JASP (Version 0.95.3) [Computer software]. https://jasp-stats.org/Rajasekaran A, Shivakumar V, Kalmady SV, Narayanaswamy JC, Venugopal D, Amaresha AC, Venkatasubramanian G, Debnath M. Soluble human leukocyte antigen (sHLA)-G levels may predict early onset of schizophrenia in male patients. Tissue Antigens. 2015;86(1):36–7. doi: 10.1111/tan.12589Rajasekaran A, Shivakumar V, Kalmady SV, Narayanaswamy JC, Venugopal D, Amaresha AC, Venkatasubramanian G, Debnath M. Soluble human leukocyte antigen (sHLA)-G levels may predict early onset of schizophrenia in male patients. Tissue Antigens. 2015;86(1):36–7. doi: 10.1111/tan.12589Papuchova H, Kshirsagar S, Xu L, Bougleux Gomes HA, Li Q, Iyer V, Norwitz ER, Strominger JL, Tilburgs T. Three types of HLA-G + extravillous trophoblasts that have distinct immune regulatory properties. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117(27):15772–15777. doi: 10.1073/pnas.2000484117Papuchova H, Kshirsagar S, Xu L, Bougleux Gomes HA, Li Q, Iyer V, Norwitz ER, Strominger JL, Tilburgs T. Three types of HLA-G + extravillous trophoblasts that have distinct immune regulatory properties. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117(27):15772–15777. doi: 10.1073/pnas.2000484117Zhang L, Yang C, Zhang W, Lui S, Bishop JR. Human leukocyte antigen (HLA) class I and II genetic relationships with brain imaging measures: A systematic review and meta-analysis. Brain Behav Immun. 2025;128:336–351. doi: 10.1016/j.bbi.2025.04.011Zhang L, Yang C, Zhang W, Lui S, Bishop JR. Human leukocyte antigen (HLA) class I and II genetic relationships with brain imaging measures: A systematic review and meta-analysis. Brain Behav Immun. 2025;128:336–351. doi: 10.1016/j.bbi.2025.04.011Rajasekaran A, Shivakumar V, Venugopal D, Kalmady SV, Amaresha AC, Agarwal M, Narayanaswamy JC, Venkatasubramanian G, Debnath M. Association of HLA-G 14bp INS/DEL Polymorphism with brain morphology in Schizophrenia. Mol Cytogenet. 2014;7(1):43. doi: 10.1186/1755-8166-7-S1-P43Rajasekaran A, Shivakumar V, Venugopal D, Kalmady SV, Amaresha AC, Agarwal M, Narayanaswamy JC, Venkatasubramanian G, Debnath M. Association of HLA-G 14bp INS/DEL Polymorphism with brain morphology in Schizophrenia. Mol Cytogenet. 2014;7(1):43. doi: 10.1186/1755-8166-7-S1-P43

The authors declare that there are no conflicts of interest present.