psychiatryПСИХИАТРИЯPsychiatry (Moscow) (Psikhiatriya)1683-83192618-6667FSBSI “The Mental Health Research Centre”; LLC «Publisher «MIA»10.30629/2618-6667-2016-72-49-54psychiatry-236Research ArticleНАУЧНЫЕ ОБЗОРЫSCIENTIFIC REVIEWSМозаичная анеуплоидия в клетках головного мозга при болезни Альцгеймера: мини-обзорЮровЮрий Борисовичy_yurov@yahoo.comВорсановаСветлана Григорьевнаnoemail@neicon.ruКолотийАлексей Дмитриевичnoemail@neicon.ruЗеленоваМария Александровнаnoemail@neicon.ruЮровИван Юрьевичivan.iourov@gmail.comФГБНУ «Научный центр психического здоровья»; Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский институт клинический педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева» ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; ФГБОУ ВО «Московский государственный психолого-педагогический университет»Russian FederationФГБНУ «Научный центр психического здоровья»; Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский институт клинический педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева» ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РоссииRussian FederationФГБНУ «Научный центр психического здоровья»; Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский институт клинический педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева» ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования»Russian Federation2016281220160724954Copyright © Юров Ю.Б., Ворсанова С.Г., Колотий А.Д., Зеленова М.А., Юров И.Ю., 20162016Юров Ю.Б., Ворсанова С.Г., Колотий А.Д., Зеленова М.А., Юров И.Ю.Юров Ю.Б., Ворсанова С.Г., Колотий А.Д., Зеленова М.А., Юров И.Ю.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.journalpsychiatry.com/jour/article/view/236

Обоснование: в настоящее время связь между старением мозга и болезнью Альцгеймера (БА) является предметом дискуссий. Процессы, характерные для старения клеток и тканей, были многократно ассоциированы с патогенезом данного заболевания.Цель работы: рассмотреть последние данные, касающиеся частоты соматических хромосомных мутаций (низкопроцентная мозаичная анеуплоидия), затрагивающих аутосомы и половую хромосому X в префронтальной коре и гиппокампе головного мозга при БА. Научные обзоры Результаты: показано, что уровень анеуплоидии хромосомы Х в образцах БА приблизительно в два раза выше, чем в соответствующей по возрасту и полу контрольной группе. Обращая внимание на изменения уровня мозаичной анеуплоидии хромо- сомы Х в головном мозге, мы пришли к заключению о том, что соматические мутации (т.е. приобретенная или постзиготическая мозаичная анеуплоидия) могут вызывать негативные геномные изменения (вариации генома) в нервных клетках пациентов с БА. Возможно, эти соматические вариации генома связаны с патогенезом БА, ассоциированного с поздним возрастом нейро-дегенеративного расстройства. В контексте дискуссий о возможной взаимосвязи между старением мозга и нейродегенерацией, полученные данные позволяют предположить, что мозаичная анеуплоидия хромосомы Х может вносить значительный вклад в оба вышеупомянутых процесса.Заключение: таким образом, можно сделать вывод о том, что низкопроцентная мозаичная анеуплоидия в мозге является ранее неизвестным генетическим фактором, предрасполагающим к БА.

Background: the link between brain aging and Alzheimer’s disease (AD) is a matter of debate. However, genetic processes hallmarking cellular and tissue senescence have been repeatedly associated with pathogenesis of AD.The aim was to review recent data concerning the incidence of low-level chromosomalаl mutations (mosaic aneuploidy) involving autosomes and sex chromosome X (a recognized feature of aging cell populations) in the prefrontal cortex and the hippocampus of the AD brain.Results: it was demonstrated that the rate of X chromosome aneuploidy in AD brain was approximately two times higher than in age and sex-matched control. Addressing X chromosome number variation in the diseased brain, we concluded that somatically acquired (post-zygotic) mosaic aneuploidy may causes the large-scale genomic alterations in neural cells of AD and, therefore, can be intimal involved in the pathogenesis of this age-associated neurodegenerative disorder. In the context of debates about pos- sible interplay between brain aging and neurodegeneration, our findings suggest that X chromosome aneuploidy can significantly contribute to both these processes.Conclusion: to this end we conclude that low-level mosaic aneuploidy in the brain is a new non-heritable genetic factor pre- disposing to AD.

болезнь Альцгеймераанеуплоидиямозгхромосомная нестабильностьхромосома ХстарениеAlzheimer’s diseaseaneuploidybrainchromosome instabilitychromosome XagingReferencesTanzi R.E. The genetics of Alzheimer disease. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2012;2. DOI:10.1101/cshperspect.a006296Tanzi R.E. The genetics of Alzheimer disease. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2012;2. DOI:10.1101/cshperspect.a006296Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Somatic cell ge- nomics of brain disorders: a new opportunity to clarify genetic-environmental interactions. Cytogenet. Genome. Res. 2013;139:181-188. DOI:10.1159/000347053Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Somatic cell ge- nomics of brain disorders: a new opportunity to clarify genetic-environmental interactions. Cytogenet. Genome. Res. 2013;139:181-188. DOI:10.1159/000347053Herrup K. Reimagining Alzheimer’s disease - an age- based hypothesis. J. Neurosci. 2010;30:16755-16762. DOI:10.1523/JNEUROSCI.4521-10.2010Herrup K. Reimagining Alzheimer’s disease - an age- based hypothesis. J. Neurosci. 2010;30:16755-16762. DOI:10.1523/JNEUROSCI.4521-10.2010Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Chromosomal vari- ation in mammalian neuronal cells: known facts and at- tractive hypotheses. Int. Rev. Cytol. 2006;249:143-191. DOI:10.1016/s0074-7696(06)49003-3Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Chromosomal vari- ation in mammalian neuronal cells: known facts and at- tractive hypotheses. Int. Rev. Cytol. 2006;249:143-191. DOI:10.1016/s0074-7696(06)49003-3Mosch B., Morawski M., Mittag A., Lenz D., Tarnok A., Ar- endt T. Aneuploidy and DNA replication in the normal human brain and Alzheimer’s disease. J. Neurosci. 2007;27:6859- 6867. DOI:10.1523/JNEUROSCI.0379-07.2007Mosch B., Morawski M., Mittag A., Lenz D., Tarnok A., Ar- endt T. Aneuploidy and DNA replication in the normal human brain and Alzheimer’s disease. J. Neurosci. 2007;27:6859- 6867. DOI:10.1523/JNEUROSCI.0379-07.2007Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Liehr T., Yurov Y.B. Aneuploidy in the normal, Alzheimer’s disease and ataxia-telangiectasia brain: differential expression and pathological meaning. Neu- robiol. Dis. 2009;34:212-220. DOI:10.1016/j.nbd.2009.01.003Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Liehr T., Yurov Y.B. Aneuploidy in the normal, Alzheimer’s disease and ataxia-telangiectasia brain: differential expression and pathological meaning. Neu- robiol. Dis. 2009;34:212-220. DOI:10.1016/j.nbd.2009.01.003Arendt T., Mosch B., Morawski M. Neuronal aneuploi- dy in health and disease: a cytomic approach to under- stand the molecular individuality of neurons. Int. J. Mol. Sci. 2009;10:1609-1627. DOI:10.3390/ijms10041609Arendt T., Mosch B., Morawski M. Neuronal aneuploi- dy in health and disease: a cytomic approach to under- stand the molecular individuality of neurons. Int. J. Mol. Sci. 2009;10:1609-1627. DOI:10.3390/ijms10041609Yurov Y.B., Vorsanova S.G., Iourov I.Y. GIN‘n’CIN hypothe- sis of brain aging: deciphering the role of somatic genetic instabilities and neural aneuploidy during ontogeny. Mol. Cytogenet. 2009;2:23. DOI:10.1186/1755-8166-2-23Yurov Y.B., Vorsanova S.G., Iourov I.Y. GIN‘n’CIN hypothe- sis of brain aging: deciphering the role of somatic genetic instabilities and neural aneuploidy during ontogeny. Mol. Cytogenet. 2009;2:23. DOI:10.1186/1755-8166-2-23Yurov Y.B., Vorsanova S.G., Iourov I.Y. Ontogenetic variation of the human genome. Curr. Genomics. 2010;11:420-425. DOI:10.2174/138920210793175958Yurov Y.B., Vorsanova S.G., Iourov I.Y. Ontogenetic variation of the human genome. Curr. Genomics. 2010;11:420-425. DOI:10.2174/138920210793175958Fischer H.G., Morawski M., Brьckner M.K., Mittag A., Tar- nok A., Arendt T. Changes in neuronal DNA content variation in the human brain during aging. Aging. Cell. 2012;11:628- 633. DOI:10.1111/j.1474-9726.2012.00826.xFischer H.G., Morawski M., Brьckner M.K., Mittag A., Tar- nok A., Arendt T. Changes in neuronal DNA content variation in the human brain during aging. Aging. Cell. 2012;11:628- 633. DOI:10.1111/j.1474-9726.2012.00826.xIourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Genomic landscape of the Alzheimer’s disease brain: chromosome instabil- ity - aneuploidy, but not tetraploidy - mediates neu- rodegeneration. Neurodegener. Dis. 2011;8(1-2):35-37. DOI:10.1159/000315398Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Genomic landscape of the Alzheimer’s disease brain: chromosome instabil- ity - aneuploidy, but not tetraploidy - mediates neu- rodegeneration. Neurodegener. Dis. 2011;8(1-2):35-37. DOI:10.1159/000315398Arendt T. Cell cycle activation and aneuploid neurons in Alzheimer’s disease. Mol. Neurobiol. 2012;46:125-135. DOI:10.1007/s12035-012-8262-0Arendt T. Cell cycle activation and aneuploid neurons in Alzheimer’s disease. Mol. Neurobiol. 2012;46:125-135. DOI:10.1007/s12035-012-8262-0Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Interphase chromo- somes of the human brain: the biological and clinical mean- ing of neural aneuploidy. In Human Interphase Chromo- somes. Edited by: Yurov Y.B., Vorsanova S.G, Iourov I.Y. New York, Heidelberg, Dordrecht, London: Springer; 2013;53-83. DOI:10.1007/978-1-4614-6558-4_4Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Interphase chromo- somes of the human brain: the biological and clinical mean- ing of neural aneuploidy. In Human Interphase Chromo- somes. Edited by: Yurov Y.B., Vorsanova S.G, Iourov I.Y. New York, Heidelberg, Dordrecht, London: Springer; 2013;53-83. DOI:10.1007/978-1-4614-6558-4_4Russell L.M., Strike P., Browne C.E., Jacobs P.A. X chromosome loss and ageing. Cytogenet. Genome Res. 2007;116:181- 185. DOI:10.1159/000098184Russell L.M., Strike P., Browne C.E., Jacobs P.A. X chromosome loss and ageing. Cytogenet. Genome Res. 2007;116:181- 185. DOI:10.1159/000098184Faggioli F., Wang T., Vijg J., Montagna C. Chromosome-specific accumulation of aneuploidy in the aging mouse brain. Hum. Mol. Genet. 2012;21:5246-5253. DOI:10.1093/hmg/dds375Faggioli F., Wang T., Vijg J., Montagna C. Chromosome-specific accumulation of aneuploidy in the aging mouse brain. Hum. Mol. Genet. 2012;21:5246-5253. DOI:10.1093/hmg/dds375Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Single cell genom- ics of the brain: focus on neuronal diversity and neuro- psychiatric diseases. Curr. Genomics. 2012;13:477-488. DOI:10.2174/138920212802510439Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Single cell genom- ics of the brain: focus on neuronal diversity and neuro- psychiatric diseases. Curr. Genomics. 2012;13:477-488. DOI:10.2174/138920212802510439Potter H. Review and hypothesis: Alzheimer disease and Down syndrome - chromosome 21 nondisjunction may underlie both disorders. Am. J. Hum. Genet. 1991;48:1192-1200Potter H. Review and hypothesis: Alzheimer disease and Down syndrome - chromosome 21 nondisjunction may underlie both disorders. Am. J. Hum. Genet. 1991;48:1192-1200Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Somatic genome vari- ations in health and disease. Curr. Genomics. 2010;11:387- 396. DOI:10.2174/138920210793176065Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Somatic genome vari- ations in health and disease. Curr. Genomics. 2010;11:387- 396. DOI:10.2174/138920210793176065Arendt T., Brűckner M.K., Mosch B., Lősche A. Selective cell death of hyperploid neurons in Alzheimer’s disease. Am. J. Pathol. 2010;177:15-20. DOI:10.2353/ajpath.2010.090955Arendt T., Brűckner M.K., Mosch B., Lősche A. Selective cell death of hyperploid neurons in Alzheimer’s disease. Am. J. Pathol. 2010;177:15-20. DOI:10.2353/ajpath.2010.090955Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Chromosom- al mosaicism goes global. Mol. Cytogenet. 2008;1:26. DOI:10.1186/1755-8166-1-26Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Chromosom- al mosaicism goes global. Mol. Cytogenet. 2008;1:26. DOI:10.1186/1755-8166-1-26Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Molecular cytoge- netics and cytogenomics of brain diseases. Curr. Genomics. 2008;9:452-465. DOI:10.2174/138920208786241216Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Molecular cytoge- netics and cytogenomics of brain diseases. Curr. Genomics. 2008;9:452-465. DOI:10.2174/138920208786241216Bushman D.M., Chun J. The genomically mosaic brain: an- euploidy and more in neural diversity and disease. Semin. Cell. Dev. Biol. 2013;24:357-369. DOI:10.1016/j.sem- cdb.2013.02.003Bushman D.M., Chun J. The genomically mosaic brain: an- euploidy and more in neural diversity and disease. Semin. Cell. Dev. Biol. 2013;24:357-369. DOI:10.1016/j.sem- cdb.2013.02.003Westra J.W., Barral S., Chun J. A reevaluation of tetra- ploidy in the Alzheimer’s disease brain. Neurodegener. Dis. 2009;6:221-229. DOI:10.1159/000236901Westra J.W., Barral S., Chun J. A reevaluation of tetra- ploidy in the Alzheimer’s disease brain. Neurodegener. Dis. 2009;6:221-229. DOI:10.1159/000236901Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Intercellular ge- nomic (chromosomal) variations resulting in somatic mosaicism: mechanisms and consequences. Curr. Genom- ics. 2006;7:435-446. DOI:10.2174/138920206779116756Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Intercellular ge- nomic (chromosomal) variations resulting in somatic mosaicism: mechanisms and consequences. Curr. Genom- ics. 2006;7:435-446. DOI:10.2174/138920206779116756Yurov Y.B., Vorsanova S.G., Iourov I.Y. The DNA replica- tion stress hypothesis of Alzheimer’s disease. Sci. World J. 2011;11:2602-2612. DOI:10.1100/2011/625690Yurov Y.B., Vorsanova S.G., Iourov I.Y. The DNA replica- tion stress hypothesis of Alzheimer’s disease. Sci. World J. 2011;11:2602-2612. DOI:10.1100/2011/625690Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Liehr T., Kolotii A.D., Yurov Y.B. Increased chromosome instability dramatically disrupts neural genome integrity and mediates cerebellar degeneration in the ataxia-telangiectasia brain. Hum. Mol. Genet. 2009;18:2656-2669. DOI:10.1093/hmg/ddp207Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Liehr T., Kolotii A.D., Yurov Y.B. Increased chromosome instability dramatically disrupts neural genome integrity and mediates cerebellar degeneration in the ataxia-telangiectasia brain. Hum. Mol. Genet. 2009;18:2656-2669. DOI:10.1093/hmg/ddp207Yurov Y.B., Vorsanova S.G., Liehr T., Kolotii A.D., Iou- rov I.Y. X chromosome X chromosome aneuploidy in the Alzheimer’s disease brain. Mol. Cytogenet. 2014;7(1). DOI:10.1186/1755-8166-7-20Yurov Y.B., Vorsanova S.G., Liehr T., Kolotii A.D., Iou- rov I.Y. X chromosome X chromosome aneuploidy in the Alzheimer’s disease brain. Mol. Cytogenet. 2014;7(1). DOI:10.1186/1755-8166-7-20van den Bos H., Spierings D.C.J., Taudt A., Bakker B., Porubský D., Falconer E., Novoa C., Halsema N., Kazemier H.G., Hoekstra-Wakker K., Guryev V., den Dunnen W.F.A., Foijer F., Colomé-Tatché M., Boddeke H.W.G.M., Lansdorp P.M. Single-cell whole genome sequencing reveals no evidence for common aneuploidy in normal and Alzheimer’s disease neurons. Genome Biology. 2016;17:116. DOI:10.1186/s13059-016-0976-2van den Bos H., Spierings D.C.J., Taudt A., Bakker B., Porubský D., Falconer E., Novoa C., Halsema N., Kazemier H.G., Hoekstra-Wakker K., Guryev V., den Dunnen W.F.A., Foijer F., Colomé-Tatché M., Boddeke H.W.G.M., Lansdorp P.M. Single-cell whole genome sequencing reveals no evidence for common aneuploidy in normal and Alzheimer’s disease neurons. Genome Biology. 2016;17:116. DOI:10.1186/s13059-016-0976-2

The authors declare that there are no conflicts of interest present.