psychiatryПСИХИАТРИЯPsychiatry (Moscow) (Psikhiatriya)1683-83192618-6667FSBSI “The Mental Health Research Centre”; LLC «Publisher «MIA»2618-6667-2018-77-39-44psychiatry-315Research ArticleВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ И БИОЛОГИЧЕСКОЙ ПСИХИАТРИИАнализ ассоциаций полиморфизмов G1444A гена PPARGC1A и A1166C гена AGTR1 с преморбидными особенностями личности при шизофренииAnalysis of associations of G1444A polymorphisms of PPARGC1A gene and A1166C polymorphisms of AGTR1 gene with premorbid personality schizophreniaГабаеваМарина ВладимировнаGabaevaMarina

кандидат биологических наук, лаборатория клинической генетики

PhD, laboratory of clinical genetics

gabaeva@yandex.ruКоровайцеваГалина ИвановнаKorovaytsevaGalina

кандидат биологических наук, лаборатория клинической генетики

PhD, laboratory of clinical genetics

korovaitseva@mail.ruТихоновДенис ВитальевичTikhonovDenis

врач-психиатр

psychiatrist

denvt@list.ruКаледаВасилий ГлебовичKaledaVasiliy

доктор медицинских наук, заместитель директора по развитию и инновационной деятельности

PhD, MD, deputy director

kaleda-vg@yandex.ruГолимбетВера ЕвгеньевнаGolimbetVera

доктор биологических наук, профессор, руководитель лаборатории клинической генетики

PhD, professor, head of the laboratory of clinical genetics

golimbet@mail.ruФГБНУ «Научный центр психического здоровья», МоскваРоссияFSBSI «Mental Health Research Centre», MoscowRussian Federation2018311020181773944Copyright © Габаева М.В., Коровайцева Г.И., Тихонов Д.В., Каледа В.Г., Голимбет В.Е., 20182018Габаева М.В., Коровайцева Г.И., Тихонов Д.В., Каледа В.Г., Голимбет В.Е.Gabaeva M., Korovaytseva G., Tikhonov D., Kaleda V., Golimbet V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.journalpsychiatry.com/jour/article/view/315

Обоснование: предполагается, что ряд метаболических изменений и начальных психопатологических аномалий больных эндогенными психозами формируется задолго до манифестации болезни, связан с наследственным, генетическим, компонентом и может находить отражение в конституциональных особенностях больного уже в преморбидном периоде и являться перспективным методом в отношении раннего его распознавания. Ранее неоднократно было показано участие генов PPARGC1A (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1 alpha) и AGTR1 (Angiotensin II Receptor Type 1) в формировании как метаболических, так и морфофункциональных, нейродегенеративных, когнитивных и других психических нарушений. Цель исследования: изучить распределение частот полиморфных маркеров G1444A гена PPARGС1А (rs8192678) и A1166C гена AGTR1 (rs5186) у больных шизофренией (МКБ-10: F20, F25) в зависимости от выраженности преморбидных личностных аномалий: акцентуации — Акц, расстройства личности (или психопатии) — РЛ, псевдопсихопатии — ПП. Материал и методы: выборка больных сформирована из больных мужского отделения клиники ФГБНУ НЦПЗ. Контрольной группой служили 290 здоровых мужчин. Методы: генотипирование осуществляли методом стандартной ПЦР с дальнейшим анализом MspI-фрагментов рестрикции (для rs8192678) и DstDEI-фрагментов (для rs5186). Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica 6.0. Результаты: выявлена ассоциация исследованных маркеров с выраженностью преморбидных аномалий личности больных. В подгруппе больных с РЛ обнаружено увеличение частоты генотипа СС (A1166C гена AGTR1) и уменьшение частоты генотипа GG (G1444A гена PPARGС1А) по сравнению с другими подгруппами; а в подгруппе больных с ПП — уменьшение частоты генотипа СС (A1166C гена AGTR1) и увеличение частоты генотипа GG (G1444A гена PPARGС1А). Вывод: результаты исследования подтверждают возможное участие изученных генов в формировании психопатологических и биологических изменений у больных шизофренией на стадии, предшествующей манифестации заболевания.

Background: it is assumed that a number of metabolic changes and initial psychopathological anomalies of patients with endogenous psychoses are formed long before the manifestation of the disease, is associated with a hereditary, genetic component and can be reflected in the constitutional features of the patients already in the premorbid period of the disease and be a promising method for early recognition. Previously, the participation of PPARGC1A (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha) and AGTR1(Angiotensin II Receptor Type 1) genes in the formation of both metabolic and morphofunctional, neurodegenerative, cognitive and other mental disorders was repeatedly demonstrated. The aim of study was to study the frequency distribution of the polymorphic markers G1444A of the PPARGC1A gene (rs8192678) and A1166C of the AGTR1 gene (rs5186) in patients with schizophrenia (ICD-10: F20, F25), depending on their afliation to the subgroups isolated according to the severity of premorbid personality anomalies: accentuated, with personality disorder (or psychopathy), with pseudopsychopathy. Material: a sample of patients was formed of in-patients (all men) of clinical unit of FSBSI «Mental health research centre». The control group consisted of 290 healthy men. DNA for the study was isolated from the venous blood of the recipients. Methods: genotyping was performed by standard PCR with further analysis of MspI restriction fragments (for rs8192678) and DstDEI fragments (for rs5186). Statistical processing of data was carried out using the program Statistica 6.0. Results: the association of studied markers with the severity of premorbid personality anomalies in patients was revealed. Thus, in the subgroup of patients with personality disorder, an increase in the frequency of the CC genotype (A1166C of the AGTR1 gene) and a decrease in the frequency of the GG genotype (G1444A of the PPARGC1A gene) compared to other subgroups; and in the subgroup of patients with pseudopsychopathy — a decrease in the frequency of the genotype CC (A1166C gene AGTR1) and an increase in the frequency of the genotype GG (G1444A gene PPARGS1A). This may indicate the possible involvement of these genes in the formation of psychopathological and biological changes in patients with schizophrenia at the stages preceding the manifestation of the disease.

шизофренияличностные аномалиигенотипированиеrs8192678rs5186раннее распознаваниеschizophreniapremorbid personality anomaliesgenotypingrs8192678rs5186early recognitionReferencesКаледа В.Г., Мезенцева О.Е., Крылова Е.С., Бархатова А.Н. Особенности доманифестного этапа эндогенного психоза с первым приступом в юношеском возрасте. Журнал неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова. 2012;112(5):22–28.Kaleda V.G., Mezentseva O.E., Krylova E.S., Barkhatova A.N. Characteristics of the pre-manifest stage in young patients with the first episode endogenous psychosis. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2012;112(5):22–28. (In Russ.).Горобец Л.Н., Буланов В.С., Василенко Л.М., Литвинов А.В., Поляковская Т.П. Метаболические расстройства у больных шизофренией в процессе терапии атипичными антипсихотическими препаратами. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012;112(9):90.Gorobets L.N., Bulanov V.S., Vasilenko L.M., Litvinov A.V., Polyakovskaya T.P. Metabolic disorders in patients with schizophrenia treated with atypical antipsychotic drugs. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2012;112(9):90. (In Russ.).Moreno-Santos I., Pérez-Belmonte L.M., Macías-González M., Mataró M.J., Castellano D., López-Garrido M., Porras-Martín C. Type 2 diabetes is associated with decreased PGC1α expression in epicardial adipose tissue of patients with coronary artery disease. J. Transl. Med. 2016; Aug 19;14(1):243. doi: 10.1186/s12967-016-0999-1Moreno-Santos I., Pérez-Belmonte L.M., Macías-González M., Mataró M.J., Castellano D., López-Garrido M., Porras-Martín C. Type 2 diabetes is associated with decreased PGC1α expression in epicardial adipose tissue of patients with coronary artery disease. J. Transl. Med. 2016; Aug 19;14(1):243. doi: 10.1186/s12967-016-0999-1Зотова Т.Ю., Азова М.М., Аисса А.А., Гиган О.О., Фролов В.А. Анализ полиморфизмов генов ангиотензиновой системы (ACE, AGTR1, AGT) и гена ITGB3 у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с метаболическим синдромом. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2016;161(3):308–312. doi.org/10.1007/s10517-016-3408-0Zotova T.Yu., Kubanova A.P., Azova M.M., Aissa A., Gigani O.O., Frolov V.A. Analysis of polymorphism of angiotensin system genes (ACE, AGTR1, and AGT) and Gene ITGB3 in patients with arterial hypertension in combination with metabolic syndrome. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2016;161(3):308–312. (In Russ.). doi.org/10.1007/s10517-016-3408-0Rani B., Kumar A., Bahl A., Sharma R., Prasad R., Khullar M. Renin-an-giotensin system gene polymorphisms as potential modifiers of hypertrophic and dilated cardiomyopathy phenotypes. Mol. Cell Biochem. 2017;Mar;427(1–2):1–11. doi: 10.1007/s11010-016-2891-yRani B., Kumar A., Bahl A., Sharma R., Prasad R., Khullar M. Renin-an-giotensin system gene polymorphisms as potential modifiers of hypertrophic and dilated cardiomyopathy phenotypes. Mol. Cell Biochem. 2017;Mar;427(1–2):1–11. doi: 10.1007/s11010-016-2891-yGaweda-Walerych K., Zekanowski C. The impact of mitochondrial DNA and nuclear genes related to mitochondrial functioning on the risk of Parkinson’s disease. Current Genomics. 20131;4:543–559. doi: 10.2174/1389202914666131210211033Gaweda-Walerych K., Zekanowski C. The impact of mitochondrial DNA and nuclear genes related to mitochondrial functioning on the risk of Parkinson’s disease. Current Genomics. 20131;4:543–559. doi: 10.2174/1389202914666131210211033Zannas A.S., McQuoid D.R., Payne M.E., MacFall J.R., Ashley-Koch A., Steffens D.C., Potter G.G., Taylor W.D. Association of gene variants of the renin-angiotensin system with accelerated hippocampal volume loss and cognitive decline in old age. Am. J. Psychiatry. 2014; Nov 1;171(11):1214–1221. doi: 10.1176/appi.ajp.2014.13111543Zannas A.S., McQuoid D.R., Payne M.E., MacFall J.R., Ashley-Koch A., Steffens D.C., Potter G.G., Taylor W.D. Association of gene variants of the renin-angiotensin system with accelerated hippocampal volume loss and cognitive decline in old age. Am. J. Psychiatry. 2014;Nov 1;171(11):1214–1221. doi: 10.1176/appi.ajp.2014.13111543Christoforou A., Hellard S.Le, Thomson P.A., Morris S.W., Tenesa A. Association analysis of the chromosome 4p15–p16 candidate region for bipolar disorder and schizophrenia. Molecular Psychiatry. 2007;12:1011–1025. doi.org/10.1038/sj.mp.4002003Christoforou A., Hellard S.Le, Thomson P.A., Morris S.W., Tenesa A. Association analysis of the chromosome 4p15–p16 candidate region for bipolar disorder and schizophrenia. Molecular Psychiatry. 2007;12:1011–1025. doi.org/10.1038/sj.mp.4002003McMeekin L.J., Lucas E.K., Meador-Woodruff J.H., McCullumsmith R.E., Hendrickson R.C., Gamble K.L., Cowell R.M. Cortical PGC-1α-dependent transcripts are reduced in postmortem tissue from patients with schizophrenia. Schizophr. Bull. 2016. Jul;42(4):1009–1017. doi: 10.1093/schbul/sbv184McMeekin L.J., Lucas E.K., Meador-Woodruff J.H., McCullumsmith R.E., Hendrickson R.C., Gamble K.L., Cowell R.M. Cortical PGC-1α-dependent transcripts are reduced in postmortem tissue from patients with schizophrenia. Schizophr. Bull. 2016. Jul;42(4):1009–1017. doi: 10.1093/schbul/sbv184Salminen L.E., Schofield P.R., Pierce K.D., Conturo T.E., Tate D.F., Lane E.M., Heaps J.M., Bolzenius J.D., Baker L.M., Akbudak E., Paul R.H. Impact of the AGTR1 A1166C polymorphism on subcortical hyperintensities and cognition in healthy older adults. Age. 2014;36(4):9664. doi: 10.1007/s11357-014-9664-xSalminen L.E., Schofield P.R., Pierce K.D., Conturo T.E., Tate D.F., Lane E.M., Heaps J.M., Bolzenius J.D., Baker L.M., Akbudak E., Paul R.H. Impact of the AGTR1 A1166C polymorphism on subcortical hyperintensities and cognition in healthy older adults. Age. 2014;36(4):9664. doi: 10.1007/s11357-014-9664-xБаранов В.С. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины. СПб.: Изд-во Н-Л, 2009.Baranov V.S. Geneticheskij pasport — osnova individual’noj i prediktivnoj mediciny. SPb.: Izd-vo N-L, 2009. (In Russ.).Кобалава Ж. Д., Гудков К. М. Эволюция представлений о стресс-индуцированной артериальной гипертонии и применение антагонистов рецепторов ангиотензина II. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002;1:4–15.Kobalava Zh.D., Gudkov K.M. Jevoljucija predstavlenij o stress-inducirovannoj arterial’noj gipertonii i primenenie antagonistov receptorov angiotenzina II. Kardiovaskuljarnaja terapija i profilaktika. 2002;1:4–15. (in Russ.).Moussa A., Triki S., Hamdouni H., Fekih O., Ajmi M., Koubaa A., Neffati F., Omezzine A., Najjar M.F., Bouslama A. Genetic variation in the renin-angiotensin system and diabetic nephropathy in the Tunisian population. Clin. Lab. 2017;Mar 1;63(3):469–477. doi: 10.7754/Clin. Lab.2016.160819Moussa A., Triki S., Hamdouni H., Fekih O., Ajmi M., Koubaa A., Neffati F., Omezzine A., Najjar M.F., Bouslama A. Genetic variation in the renin-angiotensin system and diabetic nephropathy in the Tunisian population. Clin. Lab. 2017;Mar 1;63(3):469–477. doi: 10.7754/Clin. Lab.2016.160819Taylor W.D., Benjamin S., McQuoid D.R., Payne M.E., Krishnan R.R., MacFall J.R., Ashley-Koch A. AGTR1 gene variation: association with depression and frontotemporal morphology. Psychiatry Res. 2012;May 31;202(2):104–109. doi: 10.1016/j.pscychresns.2012.03.007Taylor W.D., Benjamin S., McQuoid D.R., Payne M.E., Krishnan R.R., MacFall J.R., Ashley-Koch A. AGTR1 gene variation: association with depression and frontotemporal morphology. Psychiatry Res. 2012;May 31;202(2):104–109. doi: 10.1016/j.pscychresns.2012.03.007Taylor W.D., Zhao Z., Ashley-Koch A., Payne M.E., Steffens D.C., Krishnan R.R., Hauser E., MacFall J.R. Fiber tract-specific white matter lesion severity Findings in late-life depression and by AGTR1 A1166C genotype. Hum. Brain Mapp. 2013;Feb;34(2):295–303. doi: 10.1002/hbm.21445Taylor W.D., Zhao Z., Ashley-Koch A., Payne M.E., Steffens D.C., Krishnan R.R., Hauser E., MacFall J.R. Fiber tract-specific white matter lesion severity Findings in late-life depression and by AGTR1 A1166C genotype. Hum. Brain Mapp. 2013;Feb;34(2):295–303. doi: 10.1002/hbm.21445Saab Y.B., Gard P.R., Yeoman M.S., Mfarrej B., El-Moalem H., Ingram M. J. Renin-angiotensin-system gene polymorphisms and depression. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2007;Jun 30;31(5):1113–1118. Epub 2007 Apr 6. doi: 10.1016/j. pnpbp.2007.04.002Saab Y.B., Gard P.R., Yeoman M.S., Mfarrej B., El-Moalem H., Ingram M. J. Renin-angiotensin-system gene polymorphisms and depression. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2007;Jun 30;31(5):1113–1118. Epub 2007 Apr 6. doi: 10.1016/j. pnpbp.2007.04.002Choi Y.S., Hong J.M., Lim S., Ko K.S., Pak Y.K. Impaired coactivator activity of the Gly482 variant of peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1alpha (PGC-1alpha) on mitochondrial transcription factor A (Tfam) promoter. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006; Jun 9;344(3):708–712. doi: 10.1016/j.bbrc.2006.03.193Choi Y.S., Hong J.M., Lim S., Ko K.S., Pak Y.K. Impaired coactivator activity of the Gly482 variant of peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1alpha (PGC-1alpha) on mitochondrial transcription factor A (Tfam) promoter. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006;Jun 9;344(3):708–712. doi: 10.1016/j.bbrc.2006.03.193Volk D.W., Edelson J.R., Lewis D.A. Altered expression of developmental regulators of parvalbumin and somatostatin neurons in the prefrontal cortex in schizophrenia. Schizophr Res. 2016;Nov;177 (1–3):3–9. doi: 10.1016/j.schres.2016.03.001Volk D.W., Edelson J.R., Lewis D.A. Altered expression of developmental regulators of parvalbumin and somatostatin neurons in the prefrontal cortex in schizophrenia. Schizophr Res. 2016; Nov; 177 (1–3):3–9. doi: 10.1016/j.schres.2016.03.001.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.