psychiatryПСИХИАТРИЯPsychiatry (Moscow) (Psikhiatriya)1683-83192618-6667FSBSI “The Mental Health Research Centre”; LLC «Publisher «MIA»10.30629/2618-6667-2019-17-2-45-53psychiatry-403Research ArticleВОПРОСЫ ПСИХОПАТОЛОГИИ, КЛИНИЧЕСКОЙ И БИОЛОГИЧЕСКОЙ ПСИХИАТРИИМаркеры воспаления в крови пациентов с лобно-височной деменциейImmune Markers in the Blood of Patients with Frontotemporal DementiaАндросоваЛ. В.AndrosovaL. V.

Андросова Любовь Васильевна, кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории

нейроиммунологии  

Lyubov V. Andro sova, Cand. of Sci. (Biol.), leading researcher at the laboratory of neuroimmunology

androsL@mail.ruМихайловаН. М.MikhaylovaN. M.

Михайлова Наталия Михайловна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела гериа-

трической психиатрии 

Natalia M. Mikhaylova, Dr. of Sci. (Med.), leading researcher, geriatric psychiatry department

mikhaylovanm@yandex.ruФедороваЯ. Б.FedorovaYa. B.

Федорова Яна Борисовна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела гериатрической психиатрии отделения болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств

Yana B. Fyodorova, Cand. of Sci. (Med.), senior researcher, geriatric psychiatry department, department of

Alzheimer's disease and associated disorders

yfedorova@yandex.ruЗозуляС. А.ZozulyaS. A.

Зозуля Светлана Александровна, кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории

нейроиммунологии 

Svetlana A. Zozulya, Cand. of Sci. (Biol.), Leading Researcher at the Laboratory of Neuroimmunology

s.ermakova@mail.ruКлюшникТ. П.KlyushnikT. P.

Клюшник Татьяна Павловна, директор

профессор, доктор медицинских наук, руководитель лаборатории нейроиммунологии 

Tat yana P. Klyushnik, director of FSBSI «Mental Health Research Centre», professor, Dr. of Sci. (Med.), head of

the laboratory of neuroimmunology

klushnik2004@mail.ruФГБНУ «Нацчный центр психического здоровья»РоссияFSBSI «Mental Health Research Centre»Russian Federation2019311020191724553Copyright © Андросова Л.В., Михайлова Н.М., Федорова Я.Б., Зозуля С.А., Клюшник Т.П., 20192019Андросова Л.В., Михайлова Н.М., Федорова Я.Б., Зозуля С.А., Клюшник Т.П.Androsova L.V., Mikhaylova N.M., Fedorova Y.B., Zozulya S.A., Klyushnik T.P.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.journalpsychiatry.com/jour/article/view/403Цель

Цель: выявление особенностей спектра воспалительных маркеров в крови пациентов с лобно-височной деменцией (ЛВД).

Материал и методы

Материал и методы: обследовано 34 пациентов с ЛВД. Диагноз ЛВД устанавливался согласно диагностическим критериям Международного консорциума 2011 г. Контрольную группу составили 35 человек, сопоставимых по возрасту и полу с пациентами ЛВД. Для иммунологических исследований использовали плазму крови. Ферментативную активность лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) и функциональную активность D1-протеиназного ингибитора (D1-ПИ) определяли спектрофотометрическим методом, концентрацию интерлейкина-6 (ИЛ-6), С-реактивного белка (СРБ) и уровень аутоантител к белку S100b и основному белку миелина (ОБМ) определяли с помощью иммуноферментного анализа.

Результаты

Результаты: у пациентов с ЛВД выявлено значимое увеличение активности D1-ПИ по сравнению с контролем (p < 0,001). Средний уровень/активность других исследованных маркеров воспаления достоверно не отличались от соответствующих показателей контрольной группы, однако выявлен значительный разброс всех изучаемых показателей: как превышение значений, так и их снижение по отношению к контролю. Так, например, разброс активности ЛЭ был от 127 до 276,5 нмоль/мин uмл. По уровню активности ЛЭ было выделено два иммунофенотипа: для 47% пациентов с ЛВД характерен провоспалительный иммунофенотип (увеличение показателей воспалительных маркеров), а для 53% пациентов с ЛВД характерен провоспали-тельный иммунофенотип с недостаточной активностью нейтрофилов, схожий с болезнью Альцгеймера (БА).

Заключение

Заключение: полученные данные свидетельствуют о вовлеченности воспалительных реакций в развитие ЛВД, а также о гетерогенности группы пациентов по иммунологическим показателям.

The aim

The aim: to identify a number of markers of inflammation in the blood of patients with frontotemporal dementia (FTD).

Material and methods

Material and methods: 34 patients with FTD were examined. The diagnosis of FTD was established according to the diag-nostic criteria of the International consortium 2011. The control group consisted of 35 people, comparable in age and sex with patients with FTD. Blood plasma was used for immunological studies. The enzymatic activity of leukocyte elastase (LE) and the functional activity of D1-proteinase inhibitor (D1-PI) were determined by spectrophotometric method, the concentration of interleukin-6 (IL-6), C-reactive protein (CRP) and the level of autoantibodies to S100b and myelin basic protein (MBP) were determined by enzyme immunoassay.

Results

Results: patients with FTD showed a significant increase in the activity of D1-PI compared with the control (p < 0,001). Other indicators did not differ from the control ones. However, a significant variation of all studied parameters was revealed,both the excess of values and their decrease relative to the control. For example, the scatter of LE activity was from 127 to 276,5 nmol/min u ml. According to the level of LE activity, two immunophenotypes were identified: 47% of patients with FTD are characterized by a proinflammatory immunophenotype with an increase in inflammatory marker values, and 53% of patients with FTD are characterized by a proinflammatory immunophenotype with insufficient neutrophil activity, similar to Alzheimer's disease.

Conclusion

Conclusion: the findings indicate the involvement of inflammatory reactions in the development of FTD and the heterogeneity of this dementia in terms of immunological parameters.

лобно-височная деменциямаркеры воспалениялейкоцитарная эластазаинтерлейкин-6острофазные белкиfrontotemporal dementiamarkers of inflammationleukocyte elastaseinterleukin-6acute-phase proteinsReferencesЕмелин АЮ, Лобзин ВЮ, Воробьёв СВ. Когнитивные нарушения: руководство для врачей. Москва. 2019;416.Emelin AYu, Lobzin VYu, Vorobyov SV. Cognitive impairment: a guide for doctors. Moscow. 2019;416. (In Russ.).Teichmann M, Daigmorte C, Funkiewiez A et al. Moral emotions in frontotemporal dementia. J. Alzheimers Dis. 2019;69(3):887–896. DOI:10.3233/JAD-180991.Teichmann M, Daigmorte C, Funkiewiez A et al. Moral emotions in frontotemporal dementia. J. Alzheimers Dis. 2019;69(3):887–896. DOI:10.3233/JAD-180991.Blass DM. В кн.: Психиатрические аспекты неврологических заболеваний: Подходы к ведению больных. Под ред. КГ Ликетсоса, ПВ Рабинса, ДжР Лип-си, ФР. Слэвни: пер. с англ. под ред. НН Яхно. 2-е изд. М.: МЕДпресс-информ, 2019;328Blass DM. V kn.: Psixiatricheskie aspekty` nevrologicheskix zabolevanij: Podxody` k vedeniyu bol`ny`x. pod red. KG Liketsosa, PV Rabinsa, DzhR Lipsi, FR Sle`vni: per. s angl. pod red. NN Yaxno. 2-e izd. M.: MEDpress-in-form, 2019;328].Bang J, Spina S, Miller BL. Frontotemporal dementia. Lancet. 2015;386:1672–82. DOI: http://dx.DOI.org/10.1016/S0140-6736(15)00461-4.Bang J, Spina S, Miller BL. Frontotemporal demen-tia. Lancet. 2015;386:1672–82. DOI: http://dx.DOI.org/10.1016/S0140-6736(15)00461-4.Rosness TA, Engedal K, Chemali Z. Frontotempo-ral dementia: An Updated Clinician’s Guide. J. Geriatr. Psychiatry Neurol. 2016;29(5):271–280. DOI:10.1177/089198871665498.Rosness TA, Engedal K, Chemali Z. Frontotempo-ral dementia: An Updated Clinician’s Guide. J. Geriatr. Psychiatry Neurol. 2016;29(5):271–280. DOI:10.1177/089198871665498.Hodges JR, Piguet O. Progress and challenges in fron-totemporal dementia research: a 20-year review. J. Alzheimers Dis. 2018;62(3):1467–1480. DOI:10.3233/JAD-171087.Hodges JR, Piguet O. Progress and challenges in fron-totemporal dementia research: a 20-year review. J. Alzheimers Dis. 2018;62(3):1467–1480. DOI:10.3233/JAD-171087.Gil MJ, Manzano MS, Cuadrado ML et al. Frontotemporal lobar degeneration: Study of a clinicopathological cohort. J. Clin. Neurosci. 2018;58:172–180. DOI:10.1016/j.jocn.2018.10.024.Gil MJ, Manzano MS, Cuadrado ML et al. Frontotem-poral lobar degeneration: Study of a clinicopatho-logical cohort. J. Clin. Neurosci. 2018;58:172–180. DOI:10.1016/j.jocn.2018.10.024.Андросова ЛВ, Михайлова НМ, Зозуля СА и др. Иммунобиохимические маркеры воспаления при деменциях, ассоциированных с возрастом. Результаты оригинального исследования. Российский психиатрический журнал. 2017;4:61–66.Androsova LV, Mikhaylova NM, Zozulya SA i dr. Immunobiokhimich-eskie markery vospaleniya pri dementsiyakh, assot-siirovannykh s vozrastom. Rossiiskii psikhiatricheskii zhurnal. 2017;4:61–66. (In Russ.).Клюшник ТП, Андросова ЛВ, Михайлова НМ и др. Системные воспалительные маркеры при возрастном когнитивном снижении и болезни Альц геймера Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсако-ва. 2017;117(7):74–79. ht tps: //DOI.org/10.17116/jnevro20171177174-79.Klyushnik TP, Androsova LV, Mikhaylova NM i dr. Systemic inflammatory markers in age-associated cognitive impairment and Alzheimer’s disease. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsako-va. 2017;117(7):74–79. ht tps: //DOI.org/10.17116/jnevro20171177174-79. (In Russ.).Androsova L, Mikhaylova N, Zozulya S, Dupin A, Kly-ushnik T. A comparative study of innate immunity markers in Alzheimer's disease, Mixed dementia and Vascular dementia. International Journal of Clini-cal Neurosciences and Mental Health. 2016;3(Sup-pl.1):S03. DOI: http://dx.doi.org/10.21035/ijcn-mh.2016.3(Suppl.1).S03.Androsova L, Mikhaylova N, Zozulya S, Dupin A, Kly-ushnik T. A comparative study of innate immunity markers in Alzheimer's disease, Mixed dementia and Vascular dementia. International Journal of Clini-cal Neurosciences and Mental Health. 2016;3(Sup-pl.1):S03. DOI: http://dx.doi.org/10.21035/ijcn-mh.2016.3(Suppl.1).S03.McCauley ME, Baloh RH. Inflammation in ALS/FTD pathogenesis. Acta Neuropathol. 2019:137(5);715–730. DOI:10.1007/s00401-018-1933-9.McCauley ME, Baloh RH. Inflammation in ALS/FTD pathogenesis. Acta Neuropathol. 2019:137(5);715–730. DOI:10.1007/s00401-018-1933-9.Öijerstedt L, Chiang HH, Björkström J, Forsell C, Lili-us L, Lindström AK, Thonberg H, Graff C. Confirmation of high frequency of C9orf72 mutations in patients with frontotemporal dementia from Sweden Neurobi ol Aging. 2019;Mar 27. pii: S0197-4580(19)30087-9. DOI:10.1016/j.neurobiolaging.2019.03.Öijerstedt L, Chiang HH, Björkström J, Forsell C, Lili-us L, Lindström AK, Thonberg H, Graff C. Confirmation of high frequency of C9orf72 mutations in patients with frontotemporal dementia from Sweden Neurobi ol Aging. 2019;Mar 27. pii: S0197-4580(19)30087-9. DOI:10.1016/j.neurobiolaging.2019.03.Galimber ti D, Scarpini E. Genetics and biology of Alzheimer's disease and frontotemporal lobar degenera-tion. Int. J. Clin. Exp. Med. 2010;3(2):129–143.Galimber ti D, Scarpini E. Genetics and biology of Alz-heimer's disease and frontotemporal lobar degenera-tion. Int. J. Clin. Exp. Med. 2010;3(2):129–143.Foiani MS, Woollacott IO, Heller C et al. Plasma tau is increased in frontotemporal dementia. J. Neurol. Neu-rosurg. Psychiatry. 2018;89(8):804–807. DOI:10.1136/jnnp-2017-317260.Foiani MS, Woollacott IO, Heller C et al. Plasma tau is increased in frontotemporal dementia. J. Neurol. Neu-rosurg. Psychiatry. 2018;89(8):804–807. DOI:10.1136/jnnp-2017-317260.Logroscino G, Imbimbo BP, Lozupone M et al. Prom-ising therapies for the treatment of frontotemporal dementia clinical phenotypes: from symptomatic to disease-modifying drugs. Expert Opin. Pharmacother. 2019;(4)19:1–17. DOI:10.1080/14656566.2019.1598377.Logroscino G, Imbimbo BP, Lozupone M et al. Prom-ising therapies for the treatment of frontotemporal dementia clinical phenotypes: from symptomatic to disease-modifying drugs. Expert Opin. Pharmacother. 2019;(4)19:1–17. DOI:10.1080/14656566.2019.1598377.Foiani MS, Cicognola C, Ermann N et al. Searching for novel cerebrospinal fluid biomarkers of tau pathology in frontotemporal dementia: an elusive quest. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2019;90(7):740–746. DOI:10.1136/jnnp-2018-319266.Foiani MS, Cicognola C, Ermann N et al. Searching for novel cerebrospinal fluid biomarkers of tau patholo-gy in frontotemporal dementia: an elusive quest. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2019;90(7):740–746. DOI:10.1136/jnnp-2018-319266.Broce I, Karch CM, Wen N et al. Immune-related genetic enrichment in frontotemporal dementia: An analysis of genome-wide association studies PLoS Med. 2018;15(1):1002487. DOI:10.1371/journal.pmed.1002487.Broce I, Karch CM, Wen N et al. Immune-related ge-netic enrichment in frontotemporal dementia: An analysis of genome-wide association studies PLoS Med. 2018;15(1):1002487. DOI:10.1371/journal.pmed.1002487.Baugh RJ, Travis J. Human leukocyte granule elas-tase: rapid isolation and characterization. Biochemistry. 1976;15(4):836–841.Baugh RJ, Travis J. Human leukocyte granule elas-tase: rapid isolation and characterization. Biochem-istry. 1976;15(4):836–841.Thake CD, Mian T, Garnham AW, Mian R. Leukocyte counts and neutrophil activity during 4 h of hypo-capnic hypoxia equivalent to 4000 m. Aviat Space Environ Med. 2004;75(9):811–817.Thake CD, Mian T, Garnham AW, Mian R. Leukocyte counts and neutrophil activity during 4 h of hypo-capnic hypoxia equivalent to 4000 m. Aviat Space Environ Med. 2004;75(9):811–817.Маянский АН. Лекции по иммунологии. Изд-во Нижегородской гос. мед. академии. 2003;272.Majanskij A.N. Lekcii po immunologii. Izd-vo Nizhe-gorodskoj gos. med. akademii. 2003;272. (In Russ.).Ionescu CV, Cepinskas G, Savickiene J, Sandig M, Kvietys PR. Neutrophils induce sequential focal changes in endothelial adherens junction components: role of elastase. Microcirculation. 2003;10(2):205–220.Ionescu CV, Cepinskas G, Savickiene J, Sandig M, Kvi-etys PR. Neutrophils induce sequential focal changes in endothelial adherens junction components: role of elastase. Microcirculation. 2003;10(2):205–220.Topham MK, Carveth HJ, McIntyre TM et al. Human endothelial cells regulate polymorphonuclear leu-kocyte degranulation. FASEB J. 1998;12(9):733–746.Topham MK, Carveth HJ, McIntyre TM et al. Human endothelial cells regulate polymorphonuclear leu-kocyte degranulation. FASEB J. 1998;12(9):733–746.Яровая ГА, Доценко ВЛ, Нешкова ЕА. Патогенетическая роль лейкоцитарной эластазы. Новый спектрофотометрический метод ее определения в плазме крови человека. Информационный бюллетень. Москва. 1995;1:16–18.Jarovaja GA,Docenko VL, Neshkova EA. Patogeneticheskaja rol' lejkocitarnoj jelastazy. Novyj spektrofotometricheskij metod ee opredelenija v plazme krovi cheloveka. Informa-cionnyj bjulleten'. Moskva. 1995;1:16–18. (In Russ.).Яровая ГА. Биорегулирующие функции и патогенетическая роль протеолиза. Лабораторная медицина. 2000;(3):19–22.Jarovaja GA. Bioreg-ulirujushhie funkcii i patogeneticheskaja rol' pro-teoliza. Laboratornaja medicina. 2000;(3):19–22. (In Russ.).Stockley RA. Alpha-1-antitrypsin review. Clin. Chest. Med. 2014;35(1):39–50. DOI:10.1016/j.ccm.2013.10.001.Stockley RA. Alpha-1-antitrypsin review. Clin. Chest. Med. 2014;35(1):39–50. DOI:10.1016/j.ccm.2013.10.001.Kuta AE, Baum LL. C-reactive protein is produced by a small number of normal human peripheral blood lymphocytes. J. Ex. Med. 1986;164(1):321–326.Kuta AE, Baum LL. C-reactive protein is produced by a small number of normal human peripheral blood lymphocytes. J. Ex. Med. 1986;164(1):321–326.Kushner I, Jiang SL, Zhang D et al. Do post-transcriptional mechanisms participate in induction of C-re-active protein and serum amyloid A by IL-6 and IL-1? Ann. N. Y. Acad. Sci. 1995;762(1):102–107.Kushner I, Jiang SL, Zhang D et al. Do post-transcrip-tional mechanisms participate in induction of C-re-active protein and serum amyloid A by IL-6 and IL-1? Ann. N. Y. Acad. Sci. 1995;762(1):102–107.Coil J, Tam E, Waterfield JD. Proinflammatory cytokine profiles in pulp fibroblasts stimulated with lipopolysaccharide and methyl mercaptan. J. Endod. 2004;30:(2):88–91.Coil J, Tam E, Waterfield JD. Proinflammatory cy-tokine profiles in pulp fibroblasts stimulated with lipopolysaccharide and methyl mercaptan. J. Endod. 2004;30:(2):88–91.Soderquist B, Kallman J, Holmberg H et al. Secretion of IL-6, IL-8 and G-CSF by human endothelial cells in vi-tro in response to Staphylococcus aureus and staphylococcal exotoxins. APMIS. 1998;106(12):1157–1164.Soderquist B, Kallman J, Holmberg H et al. Secretion of IL-6, IL-8 and G-CSF by human endothelial cells in vi-tro in response to Staphylococcus aureus and staphy-lococcal exotoxins. APMIS. 1998;106(12):1157–1164.Azzolina A, Bongiovanni A, Lampiasi N. Substance P induces TNF-alpha and IL-6 production through NF kappa B in peritoneal mast cells. Biochim. Biophys. Acta. 2003;1643(1–3):75–83.Azzolina A, Bongiovanni A, Lampiasi N. Substance P induces TNF-alpha and IL-6 production through NF kappa B in peritoneal mast cells. Biochim. Biophys. Acta. 2003;1643(1–3):75–83.Hoenstein R., Admon D., Solomon A. et al. Interleu-kin-2 activates human peripheral blood eosinophils. Cell. Immunol. 2001;210(2):116–124.Hoenstein R., Admon D., Solomon A. et al. Interleu-kin-2 activates human peripheral blood eosinophils. Cell. Immunol. 2001;210(2):116–124.Inoue K. Microglial activation by purines and pyrimidines. Glia. 2002;40(2):156–163.Inoue K. Microglial activation by purines and pyrim-idines. Glia. 2002;40(2):156–163.Rascovsky K, Hodges JR, Knopman D et al. Sensitivity of diagnostic criteria in autopsy-confirmed patients with behavioural variant frontotemporal dementia. (by FTD). First Report of the International by FTD Criteria Consortium (FTDC), Neurology. 2011;76:262–263.Rascovsky K, Hodges JR, Knopman D et al. Sensitivity of diagnostic criteria in autopsy-confirmed patients with behavioural variant frontotemporal dementia. (by FTD). First Report of the International by FTD Criteria Consortium (FTDC), Neurology. 2011;76:262–263.Teichmann M, Daigmorte C, Funkiewiez A et al. Moral Emotions in Frontotemporal Dementia. J. Alzheimers Dis. 2019;69(3):887–896. DOI:10.3233/JAD-180991.Teichmann M, Daigmorte C, Funkiewiez A et al. Moral Emotions in Frontotemporal Dementia. J. Alzheimers Dis. 2019;69(3):887–896. DOI:10.3233/JAD-180991.Gorno-Tempini ML, Hillis AE. Weintraub S. et al. Classification of primary progressive aphasia and its variants. Neurology. 2011;76(11):1006–1014. DOI:10.1212/WNL.0b013e31821103e6.Gorno-Tempini ML, Hillis AE. Weintraub S. et al. Classification of primary progressive aphasia and its variants. Neurology. 2011;76(11):1006–1014. DOI:10.1212/WNL.0b013e31821103e6.Доценко ВЛ, Нешкова ЕА, Яровая ГА. Выявление лейкоцитарной эластазы человека из комплекса с плазменным D1-протеиназным ингибитором по её энзиматической активности с синтетическим субстратом. Вопр. мед. хим. 1994;40(3):20–25.Dotsen-ko VL, Neshkova EA, Yarovaya GA. Detection of leuko-cyte elastase from complex with plasma D1-protease inhibitor by it enzymatic activity with a synthetic substrate. Vopr. med. khim.1994;40(3):20–25. (In Russ.).Нартикова ВФ, Пасхина TС. Унифицированный метод определения активности альфа-1-антитрипсина и альфа-2-макроглобулина в сыворотке (плазме) крови человека. Вопр. мед. хим. 1979;25(4):494–499.Nartikova VF, Paskhina TS. A unified method for assay of alpha-1-antitrypsin and alpha-2-macroglob-ulin activity in human serum (plasma). Vopr. med. khim. 1979;25(4):494–499. (In Russ).Зозуля СА, Олейчик ИВ, Андросова ЛВ и др. Мониторинг течения эндогенных психозов по иммунологическим показателям. Психическое здоровье. 2017;1:11–18.Zozulja S.A., Olejchik I.V., Androsova L.V. i dr. Monitoring techenija jendog-ennyh psihozov po immunologicheskim pokaza-teljam. Psihicheskoe zdorov'e . 2017;1:11–18. (In Russ.).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.