Шизофрения - хроническое заболевание, ремиссия при котором определяется не полным отсутствием симптомов, а скорее минимальной степенью их выраженности и умеренной дезадаптацией. У 35% больных после рецидива сохраняются симптомы, устойчивые к действию антипсихотических препаратов. Клозапин является одним из наиболее эффективных антипсихотиков и препаратом выбора для лечения терапевтически резистентных пациентов. Одновременно с этим в клинической практике его применение бывает ограничено плохой переносимостью у многих больных, особенно в инициальном периоде терапии. Отмечена большая индивидуальная вариабельность эффективных доз клозапина. Цель исследования. Оценка клинической значимости концентрации клозапина в плазме крови больных приступообразной шизофренией в состоянии неполной ремиссии низкого качества.Материалы и методы. Обследовано 25 пациентов (7 мужчин, 18 женщин) с диагнозом шизофрения приступообразно-про- гредиентная (параноидная шизофрения, состояние неполной ремиссии - F20.04 по МКБ-10). Средний возраст на момент обследования составил 41 ± 11 лет, средняя длительность заболевания 13 ± 8,6 года, средний возраст начала заболевания 28 ± 7,4 года. Клозапин назначался в состоянии неполной ремиссии низкого качества со стойкими выраженными резидуальными психотическими расстройствами в виде бредовой и/или галлюцинаторной симптоматики. Основным критерием включения в исследование была выраженность легкой и более степени (три балла и выше) по меньшей мере одного из двух пунктов шкалы позитивных и негативных симптомов (PANSS), отражающих психотическую симптоматику (пункт «Бред» и пункт «Галлюцинаторное повеление»). Забор крови осуществлялся в период между седьмым и десятым днем приема терапевтической дозы клозапина. Анализ проводился масс-спектрометрическим методом в лаборатории фармакокинетики ФГБНУ НЦПЗ. Клиническое и психометрическое (PANSS, CGI-S) исследование проводилось на 7-10-й и 28-й день приема препарата. Побочные эффекты оценивались по шкале UKU.Результаты. При психометрическом обследовании средние показатели по суммарному баллу шкалы PANSS на момент забора крови составили 94,9 ± 13,9 балла, по подшкале позитивной симптоматики - 23,2 ± 5,1 балла (средний балл по пункту «Бред» составил 4,5 ± 1,04, средний балл по пункту «Галлюцинаторное поведение» - 3,9 ± 1,15), по подшкале негативной симптоматики - 24,2 ± 4 балла, по подшкале общей психопатологии - 47,6 ± 8 баллов. Средний балл по шкале общего клинического впечатления тяжести (CGI-S) равнялся 4 ± 0,7 балла. Средняя суточная доза клозапина составила 245 мг (минимум 100 мг, максимум 700 мг). В результате исследования концентрации клозапина в плазме крови «попадание» в терапевтическое окно обнаружено у 4 пациентов (16%), в то время как у 15 больных (60%) она была ниже и у 6 (24%) выше терапевтического уровня, при этом у 2 пациентов (8%) концентрация клозапина превышала токсический уровень. Через 3 недели после начала лечения (через 2 недели после забора крови) обнаружилось, что у больных с низкими уровнями концентрации клозапина в плазме (13 человек) показатели суммарного балла шкалы PANSS, а также суммарных баллов всех подшкал шкалы PANSS были ниже, чем в группе с высокой концентрацией (4 больных). Показатели психометрических шкал больных, которые имели нормальную концентрацию клозапина в плазме крови (3 больных), были ниже по большинству признаков, чем в обеих группах с анормальной концентрацией. Общее количество случаев побочных эффектов по UKU в среднем по группе составило 2,35 ± 3,7: у больных нормальной концентрацией - 3 ± 3,6; с низкой концентрацией - 0,38 ± 1,12; с высокой концентрацией - 8,25 ± 3. Обнаружилась достоверная умеренная связь между числом случаев побочных эффектов по UKU как с дозой (r = 0,52), так и с концентрацией в плазме крови (r = 0,63). К дозозависимым побочным эффектам относились седация, тахикардия, артериальная гипотензия, головокружение.Выводы. Подбор оптимальной для конкретного больного дозы клозапина, основанный только на клинических данных, представляет большие сложности. Оптимальное сочетание первичного клинического эффекта и переносимости клозапина у больных может быть достигнуто при коррекции дозы препарата под контролем его концентрации в плазме крови. Сведения о концентрации клозапина в крови могут оказать помощь практическому врачу в индивидуализации фармакотерапии пациентов уже на начальном этапе назначения препарата.
Schizophrenia is a chronic disease, where remission is defined not only by complete absence of symptoms but rather by the minimum degree of their intensity and by moderate patient’s maladjustment. After relapse 35% of patients have symptoms resistant to most antipsychotic drugs. Clozapine is one of the most effective antipsychotic drugs and is the drug of choice for treatment-re- sistant patients. At the same time, its application could be limited by poor tolerance in majority of patients, especially in the initial treatment period. There is alarge individual variety in effective doses of clozapine.Objective. Assessment of clinical relevance of clozapine blood plasma concentration in patients with episodic schizophrenia in partial remission of poor quality.Materials and methods. Twenty five patients (7 men, 18 women) average age of patients with diagnosis of episodic schizophre- nia in partial remission of poor quality with persistent severe residual psychotic disorders in the form of both delusional and/orпсихиатрия 4`2015 hallucinatory symptoms (paranoid schizophrenia, incomplete remission - F20.04 in ICD-10), who were prescribed clozapine, were included into the study. The average age of the patients was 41 ± 11 years, disease duration was 13 ± 8,6 years, age of onset was 28 ± 7,4 years. The main inclusion criterion was as follows: at least one of two items of PANSS, «Delusions» and «Hallucinatory be- havior», should be of mild or more severe degree (three points and higher). Blood sampling was carried out in the period between the seventh and tenth day of receiving by a patient a therapeutic dose of clozapine. Measurement of clozapine level was performed with mass spectrometry in the laboratory of pharmacokinetics MHRC, Clinical and psychometric (PANSS, CGI-S) assessment was done on the 7-th to 10-th and 28-th days of medication. Side effects were registered with UKU scale.Results. Average index of PANSS composite score for the moment of blood sampling amounted 94,9 ± 13,9, positive symptoms subscale - 23,2 ± 5. Average index for the item «Delusions» was 4,5 ± 1,04. For the item «Hallucinatory behavior» it was - 3,9 ± 1,15. Negative symptoms subscale was 24,2 ± 4 and general psychopathology subscale - 47,6 ± 8. Average level clinical global impression according to CGI-S was 4 ± 0,7 points. Average dose of clozapine was 245 mg/day (min. 100 mg/day, max. 700 mg/day). Plasma20 level of clozapine «hit» into the therapeutic window in 4 patients (16%), while in 15 patients (60%) it was lower and in 6 (24%) - higher than therapeutic levels. In two patients (8%) the concentration exceeded the toxic level. After 3 weeks of treatment andВопросы клинической и биологической психиатрии in 2 weeks after the blood sampling the patients with normal drug concentration (3 patients), had PANSS scores lower than in the groups with abnormal concentration. The patients with low plasma level of clozapine (13 patients) had lower PANSS scores than the patients with a high concentration (4 patients). Average number of side-effect cases caught by UKU scale per group was 2,35 ± 3,7: for patients with normal concentration it was - 3 ± 3,6, for low concentration - 0,38 ± 1,12, for high concentration - 8,25 ± 3. Significant moderate interrelation between the number of side-effects and both with dose ( r = 0,52) and with concentration in plasma ( r = 0,63) was found. The dose-dependent side effects included sedation, tachycardia, hypotension, dizziness.Conclusion. Optimal dose adjustment of clozapine according to clinical data only is a very difficult task. Optimal clinical efficacy and tolerability especially in the initial period of treatment may be achieved by accurate dose correction under control of plasma level of the drug. Information on clozapine plasma level could be helpful for individualizing of medication starting with the be- ginning of treatment in everyday practice.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.