psychiatryПСИХИАТРИЯPsychiatry (Moscow) (Psikhiatriya)1683-83192618-6667FSBSI “The Mental Health Research Centre”; LLC «Publisher «MIA»10.30629/2618-6667-2023-21-2-6-16psychiatry-950Research ArticleПСИХОПАТОЛОГИЯ, КЛИНИЧЕСКАЯ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ ПСИХИАТРИЯPSYCHOPATHOLOGY, CLINICAL AND BIOLOGICAL PSYCHIATRYКлинико-иммунологические аспекты бредовых расстройств при параноидной шизофренииClinical and Immunological Aspects of Delusional Disorders in Paranoid Schizophreniahttps://orcid.org/0000-0001-5148-3864КлюшникТ. П.KlyushnikT. P.

Татьяна Павловна Клюшник, доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории нейроиммунологии, директор

Москва

Tatyana P. Klyushnik, Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Laboratory of Neuroimmunology, Director

Moscow

klushnik2004@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2737-3432СмулевичА. Б.SmulevichA. B.

Анатолий Болеславович Смулевич, академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий от- делом по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств; заведующий кафедрой, кафедра психиатрии и психосоматики

Москва

Anatoly B. Smulevich, Academician, Russian Academy of Sciences, Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of Department, Department of Borderline Mental Disorders and Psychosomatic Disorders; Head of Psychiatry and Psychosomatics Department

Moscow

absmulevich@list.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5390-6007ЗозуляС. А.ZozulyaS. A.

Светлана Александровна Зозуля, кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник, лаборатория нейроиммунологии,

Москва

Svetlana A. Zozulya, Cand. of Sci. (Biol.), Leading Researcher, Laboratory of Neuroimmunology

Moscow

s.ermakova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1822-8973РомановД. В.RomanovD. V.

Дмитрий Владимирович Романов, доктор медицинских наук, профессор; кафедра психиатрии и психосоматики

Москва

Dmitry V. Romanov, Dr. of Sci. (Med.), Professor; Psychiatry and Psychosomatics Department

Moscow

newt777@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7183-1536ЛобановаВ. М.LobanovaV. M.

Вероника Маратовна Лобанова, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, отдел по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств

Москва

Veronika M. Lobanova, Cand. of Sci. (Med.), Senior Researcher, Department of borderline mental disorders and psychosomatic disorders

Moscow

lobanovanika@gmail.comФГБНУ «Научный центр психического здоровья»РоссияFSBSI “Mental Health Research Centre”Russian FederationФГБНУ «Научный центр психического здоровья»; ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), ИКМ им. Н.В. СклифосовскогоРоссияFSBSI “Mental Health Research Centre”; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)Russian FederationФГБНУ «Научный центр психического здоровья»; ИКМ ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)РоссияFSBSI “Mental Health Research Centre”; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)Russian Federation202306052023212616Copyright © Клюшник Т.П., Смулевич А.Б., Зозуля С.А., Романов Д.В., Лобанова В.М., 20232023Клюшник Т.П., Смулевич А.Б., Зозуля С.А., Романов Д.В., Лобанова В.М.Klyushnik T.P., Smulevich A.B., Zozulya S.A., Romanov D.V., Lobanova V.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.journalpsychiatry.com/jour/article/view/950

Обоснование: недостаточная изученность гетерогенных бредовых расстройств при шизофрении, а также роли воспаления в развитии заболевания послужили основанием для проведения данного исследования. Цель: установление иммунных механизмов в процессах взаимодействия различных форм бредовых симптомокомплексов при шизофрении. Пациенты: в исследование включены 60 пациентов (средний возраст 38,4 ± 1,11 года) с диагнозом «шизофрения параноидная, непрерывный тип течения» (F20.00 по МКБ-10). Состояние пациентов определялось стойкими бредовыми либо галлюцинаторно-бредовыми расстройствами. На основании клинической оценки пациенты были разделены на три группы: 1-я группа (27 больных) — с интерпретативным бредом, 2-я группа (22 пациента) с бредом воздействия и явлениями психического автоматизма, 3-я группа (11 человек) со смешанными формами бреда (интерпретативного и воздействия). Контрольную группу составили 17 психически и соматически здоровых людей, сопоставимых с пациентами по полу и возрасту. Методы: в крови обследуемых определяли воспалительные и аутоиммунные маркеры: активность лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) и α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ), лейкоцитарно-ингибиторный индекс (ЛИИ) и уровень антител (аАТ) к S100B и основной белок миелина (ОБМ). Результаты: у пациентов всех групп выявлено увеличение активности ЛЭ и α1-ПИ по сравнению с контролем (p < 0,05), а у больных 2-й группы также повышение уровня аАТ к S100B (p < 0,05). Внутригрупповые различия активности ЛЭ послужили основанием для разделения пациентов на три кластера. 1-й кластер характеризовался умеренной активацией иммунной системы и был представлен преимущественно пациентами с интерпретативным бредом (54,5% от числа пациентов соответствующей клинической группы). 2-й и 3-й кластеры отличались более высоким уровнем активации иммунной системы. Особенностью 3-го кластера являлась низкая активность ЛЭ на фоне высокой активности α1-ПИ и повышенного уровня аАТ к S100B. Во 2-м и в 3-м кластерах оказались преимущественно пациенты с бредом воздействия (74,1%). Заключение: исследование подтвердило вовлеченность воспаления в патофизиологию бредовых расстройств при параноидной шизофрении и позволило выявить взаимосвязи между психопатологической структурой этих расстройств и особенностями спектра иммунных маркеров. Наивысший уровень активации иммунной системы, а также иммунологические особенности, свидетельствующие предположительно о нарушении проницаемости гематоэнцефалического барьера, ассоциированы в основном с бредом воздействия и явлениями психического автоматизма. 

Background: insufficient study of heterogeneous delusional disorders in schizophrenia and the role of inflammation in the development of the disease served as the basis for this study. The aim: to establish the role of immune mechanisms in the processes of the interaction of different forms of delusional symptom complexes in schizophrenia. Patients: 60 patients (mean age 38.4 ± 1.11 years) with the diagnosis “paranoid schizophrenia, continuous progressive course” (F20.00, ICD-10) were included in the study. The state of patients was defined by persistent delusional/hallucinatory delusional disorders. Based on the clinical assessment, patients were divided into three groups: 27 patients (group 1) with interpretative delusion, 22 patients (group 2) with delusion of influence based on the phenomena of mental automatism, and 11 examinees (group 3) with mixed forms of delusions (interpretative and delusions of influence with mental automatism). The control group consisted of 17 mentally and somatically healthy people, comparable with the patients by sex and age. Methods: inflammatory and autoimmune markers leukocyte elastase (LE) and α1-proteinase inhibitor (α1-PI) activity, leukocyte inhibitor index (LII) and antibody (aAb) level to S100B and MBP were determined in the blood. Results: in all groups of patients, an increase in the activity of LE and α1-PI was revealed compared with the control (p < 0.05). In group 2, an increase in aAb level to S100B was also detected (p < 0.05). Intra-group differences in LE activity served as the basis for dividing patients into three clusters. Cluster 1 was characterized by moderate activation of the immune system and was represented mainly by patients with interpretative delusions (54.5% of patients in the corresponding clinical group). Clusters 2 and 3 were distinguished by a higher level of immune system activation. A distinctive feature of cluster 3 was low LE activity against the background of high α1-PI activity and elevated level of aAb to S100B. Clusters 2 and 3 were represented mainly by patients with delusion of influence (74.1%). Сonclusion: the study confirmed the involvement of inflammation in the pathophysiology of delusional disorders in paranoid schizophrenia and allowed us to identify the relationship between the psychopathological structure of these disorders and the features of the spectrum of immune markers. The highest level of activation of the immune system, as well as immunological features presumably indicating impaired permeability of the blood-brain barrier, were associated mainly with delusions of influence with the phenomena of mental automatism.

параноидная шизофрениябредовые расстройстваинтерпретативный бредбред воздействияпсихический автоматизмуровень активации иммунной системымаркеры воспаленияparanoid schizophreniadelusional disordersinterpretative delusiondelusion of influencemental automatismimmune system activation levelinflammation markersReferencesHuber MK, Schwitzer J, Kirchler E, Lepping P. Delusion and Dopamine: Neuronal Insights in Psychotropic Drug Therapy. In: Riederer P, Laux G, Nagatsu T, Le W, Riederer C. (eds). Neuro Psychopharmacotherapy. Springer, Cham; 2021. doi: 10.1007/978-3-31956015-1_411-1Huber MK, Schwitzer J, Kirchler E, Lepping P. Delusion and Dopamine: Neuronal Insights in Psychotropic Drug Therapy. In: Riederer P, Laux G, Nagatsu T, Le W, Riederer C. (eds). Neuro Psychopharmacotherapy. Springer, Cham; 2021. doi: 10.1007/978-3-31956015-1_411-1Caton M, Ochoa ELM, Barrantes FJ. The role of nicotinic cholinergic neurotransmission in delusional thinking. NPJ Schizophr. 2020;6(1):16. doi: 10.1038/ s41537-020-0105-9 PMID: 32532978; PMCID: PMC7293341.Caton M, Ochoa ELM, Barrantes FJ. The role of nicotinic cholinergic neurotransmission in delusional thinking. NPJ Schizophr. 2020;6(1):16. doi: 10.1038/ s41537-020-0105-9 PMID: 32532978; PMCID: PMC7293341.Zhu J, Zhuo C, Liu F, Xu L, Yu C. Neural substrates underlying delusions in schizophrenia. Sci Rep. 2016;6:33857. doi: 10.1038/srep33857Zhu J, Zhuo C, Liu F, Xu L, Yu C. Neural substrates underlying delusions in schizophrenia. Sci Rep. 2016;6:33857. doi: 10.1038/srep33857Arjmand S, Kohlmeier KA, Behzadi M, Ilaghi M, Mazhari S, Shabani M. Looking into a deluded brain through a neuroimaging lens. Neuroscientist. 13 2021;27(1):73–87. doi: 10.1177/1073858420936172Arjmand S, Kohlmeier KA, Behzadi M, Ilaghi M, Mazhari S, Shabani M. Looking into a deluded brain through a neuroimaging lens. Neuroscientist. 13 2021;27(1):73–87. doi: 10.1177/1073858420936172Broyd A, Balzan RP, Woodward TS, Allen P. Dopamine, cognitive biases and assessment of certainty: A neurocognitive model of delusions. Clin Psychol Rev. 2017;54:96–106. doi: 10.1016/j.cpr.2017.04.006Broyd A, Balzan RP, Woodward TS, Allen P. Dopamine, cognitive biases and assessment of certainty: A neurocognitive model of delusions. Clin Psychol Rev. 2017;54:96–106. doi: 10.1016/j.cpr.2017.04.006Howes OD, Kapur S. The dopamine hypothesis of schizophrenia: version III—the final common pathway. Schizophr Bull. 2009;35(3):549–562. doi: 10.1093/schbul/sbp006Howes OD, Kapur S. The dopamine hypothesis of schizophrenia: version III—the final common pathway. Schizophr Bull. 2009;35(3):549–562. doi: 10.1093/schbul/sbp006Miller BJ, Goldsmith DR. Evaluating the hypothesis that schizophrenia is an inflammatory disorder. Focus. 2020;18:391–401. doi: 10.1176/appi.focus.20200015Miller BJ, Goldsmith DR. Evaluating the hypothesis that schizophrenia is an inflammatory disorder. Focus. 2020;18:391–401. doi: 10.1176/appi.focus.20200015Plitman E, Iwata Y, Caravaggio F, Nakajima S, Chung JK, Gerretsen P, Kim J, Takeuchi H, Chakravarty MM, Remington G, Graff-Guerrero A. Kynurenic acid in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophr Bull. 2017;43(4):764–777. doi: 10.1093/schbul/sbw221Plitman E, Iwata Y, Caravaggio F, Nakajima S, Chung JK, Gerretsen P, Kim J, Takeuchi H, Chakravarty MM, Remington G, Graff-Guerrero A. Kynurenic acid in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophr Bull. 2017;43(4):764–777. doi: 10.1093/schbul/sbw221Singh A, Kukreti R, Saso L, Kukreti S. Oxidative stress: a key modulator in neurodegenerative diseases. Molecules. 2019;24(8):1583. doi: 10.3390/molecules24081583Singh A, Kukreti R, Saso L, Kukreti S. Oxidative stress: a key modulator in neurodegenerative diseases. Molecules. 2019;24(8):1583. doi: 10.3390/molecules24081583Клюшник ТП, Смулевич АБ, Голимбет ВЕ, Зозуля СА, Воронова ЕИ. К созданию клинико-биологической концепции шизофрении: соучастие хронического воспаления и генетической предиспозиции в формировании психопатологических расстройств. Психиатрия. 2022;20(2):6–13. doi: 10.30629/26186667-2022-20-2-6-13Klyushnik TP, Smulevich AB, Golimbet VY, Zozulya SA, Voronova EI. The creation of clinical and biological concept of schizophrenia: participation of chronic inflammation and genetic predisposition in the formation of psychopathological disorders. Psychiatry (Moscow) (Psikhiatriya). 2022;20(2):6–13. (In Russ.). doi: 10.30629/2618-6667-2022-20-2-6-13Якимец АВ, Зозуля СА, Олейчик ИВ, Клюшник ТП. Особенности динамики клинико-биологических показателей астенического симптомокомплекса у больных шизофренией в процессе иммунотропной терапии. Журнал неврологии и психиатрии имени C.C. Корсакова. 2018;118(3):70–76. doi: 10.17116/ jnevro20181183170-76Yakimets AV, Zozulya SA, Oleichik IV, Klyushnik TP Dynamics of clinical and biological indices of the asthenic symptom-complex during immunotropic therapy of patients with schizophrenia. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry/Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2018;118(3):70–76. (In Russ.). doi: 10.17116/jnevro20181183170-76Смулевич АБ, Клюшник ТП, Борисова ПО, Лобанова ВМ, Воронова ЕИ. Кататония (актуальные проблемы психопатологии и клинической систематики). Психиатрия. 2022;20(1):6–16. doi: 10.30629/26186667-2022-20-1-6-16Smulevich AB, Klushnik TP, Borisova PO, Lobano- va VM, Voronova EI. Catatonia (Actual problems of 14 psychopathology and clinical systematics). Psychiatry (Moscow) (Psikhiatriya). 2022;20(1):6–16. (In Russ). doi: 10.30629/2618-6667-2022-20-1-6-16Клюшник ТП, Смулевич АБ, Зозуля СА, Борисова ПО, Лобанова ВМ. Кататония: иммунологический аспект (на модели двигательных симптомокомплексов в клинике шизофрении и расстройств шизофренического спектра). Психиатрия. 2022;20(1):17–25. doi: 10.30629/2618-6667-202220-1-17-25Klyushnik TP, Smulevich AB, Zozulya SA, Borisova PO, Lobanova VM. Catatonia: an immunological aspect (on the model of motor symptom complexes in the clinic of schizophrenia and schizophrenic spectrum disorders). Psychiatry (Moscow) (Psikhiatriya). 2022;20(1):17–25. (In Russ). doi: 10.30629/2618-6667-2022-20-1-17-25Li Z, Li X, Jin M, Liu Y, He Y, Jia N, Cui X, Liu Y, Hu G, Yu Q. Identification of potential biomarkers and their correlation with immune infiltration cells in schizophrenia using combinative bioinformatics strategy. Psychiatry Res. 2022;314:114658. doi: 10.1016/j.psychres.2022.114658Li Z, Li X, Jin M, Liu Y, He Y, Jia N, Cui X, Liu Y, Hu G, Yu Q. Identification of potential biomarkers and their correlation with immune infiltration cells in schizophrenia using combinative bioinformatics strategy. Psychiatry Res. 2022;314:114658. doi: 10.1016/j.psychres.2022.114658Клюшник ТП, Зозуля СА, Андросова ЛВ, Сарманова ЗВ, Отман ИН, Дупин АМ, Пантелеева ГП, Олейчик ИВ, Абрамова ЛИ, Столяров СА, Шипилова ЕС, Борисова ОА. Иммунологический мониторинг эндогенных приступообразных психозов. Журнал неврологии и психиатрии имени C.C. Корсакова. 2014;114(2):37–41. eLIBRARY ID: 21203410.Klyushnik TP, Zozulya SA, Androsova LV, Sarmanova ZV, Otman IN, Dupin AM, Panteleeva GP, Oleichik IV, Abramova LI, Stoliarov SA, Shipilova ES, Borisova OA. Immunological monitoring of endogenous attack-like psychoses. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry/Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2014;114(2):37–41. (In Russ.). eLIBRARY ID: 2120341016.Lee WL, Downey GP. Leukocyte elastase: physiological functions and role in acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(5):896–904. doi: 10.1164/ ajrccm.164.5.2103040Lee WL, Downey GP. Leukocyte elastase: physiological functions and role in acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(5):896–904. doi: 10.1164/ ajrccm.164.5.2103040Ma X, Niu X, Zhao J, Deng Z, Li J, Wu X, Wang B, Zhang M, Zhao Y, Guo X, Sun P, Huang T, Wang J, Song J. Downregulation of Sepina3n Aggravated Blood-Brain Barrier Disruption after Traumatic Brain Injury by Activating Neutrophil Elastase in Mice. Neuroscience. 2022;503:45–57. doi: 10.1016/j.neuroscience.2022.08.023Ma X, Niu X, Zhao J, Deng Z, Li J, Wu X, Wang B, Zhang M, Zhao Y, Guo X, Sun P, Huang T, Wang J, Song J. Downregulation of Sepina3n Aggravated Blood-Brain Barrier Disruption after Traumatic Brain Injury by Activating Neutrophil Elastase in Mice. Neuroscience. 2022;503:45–57. doi: 10.1016/j.neuroscience.2022.08.023Нартикова ВФ, Пасхина TС. Унифицированный метод определения активности α1-антитрипсина и α2-макроглобулина активности в сыворотке крови человека (плазмы). Вопросы медицинской химии. 1979;25(4):494–499. eLIBRARY ID: 18235618Nartikova VF, Paskhina TS. Unificirovannyj metod opredeleniya aktivnosti α1-antitripsina i α2-makroglobulina aktivnosti v syvorotke krovi cheloveka (plazmy). Voprosy medicinskoj himii. 1979;25(4):494–499. (In Russ.). eLIBRARY ID: 18235618Guttman O, Baranovski BM, Schuster R, Kaner Z, Freixo-Lima GS, Bahar N, Kalay N, Mizrahi MI, Brami I, Ochayon DE, Lewis EC. Acute-phase protein α1anti-trypsin: diverting injurious innate and adaptive immune responses from non-authentic threats. Clin Exp Immunol. 2015;179(2):161–172. doi: 10.1111/ cei.12476Guttman O, Baranovski BM, Schuster R, Kaner Z, Freixo-Lima GS, Bahar N, Kalay N, Mizrahi MI, Brami I, Ochayon DE, Lewis EC. Acute-phase protein α1anti-trypsin: diverting injurious innate and adaptive immune responses from non-authentic threats. Clin Exp Immunol. 2015;179(2):161–172. doi: 10.1111/ cei.12476Парамонова НС, Гурина ЛН, Волкова О.А., Карчевский АА, Синица ЛН. Состояние эластаза-ингибиторной системы у детей в норме и при отдельных патологических состояниях. Под ред. Н.С. Парамоновой. Гродно: изд-во ГрГМУ; 2017.Paramonova NS, Gurina LN, Volkova OA, Karchevsky AA, Sinitsa LN. Sostojanie jelastaza-ingibitornoj sistemy u detej v norme i pri otdel’nyh patologicheskih sostojanijah. Pod red. N.S. Paramonovoj. Grodno: Izdatel’stvo GrGMU; 2017. (In Russ.).Palma J, Tokarz-Deptuła B, Deptuła J, Deptuła W. Natural antibodies — facts known and unknown. Cent Eur J Immunol. 2018;43(4):466–475. doi: 10.5114/ ceji.2018.81354Palma J, Tokarz-Deptuła B, Deptuła J, Deptuła W. Natural antibodies — facts known and unknown. Cent Eur J Immunol. 2018;43(4):466–475. doi: 10.5114/ ceji.2018.81354Berger RP, Adelson PD, Pierce MC, Dulani T, Cassidy LD, Kochanek PM. Serum neuron-specific enolase, S100B, and myelin basic protein concentrations after inflicted and noninflicted traumatic brain injury in children. J Neurosurg. 2005;103(1 Suppl):61–68. doi: 10.3171/ped.2005.103.1.0061Berger RP, Adelson PD, Pierce MC, Dulani T, Cassidy LD, Kochanek PM. Serum neuron-specific enolase, S100B, and myelin basic protein concentrations after inflicted and noninflicted traumatic brain injury in children. J Neurosurg. 2005;103(1 Suppl):61–68. doi: 10.3171/ped.2005.103.1.0061Смулевич АБ, Клюшник ТП, Романов ДВ, Костюк ГП, Лобанова ВМ, Воронова ЕИ, Дороженок ИЮ, Ильина ЕВ, Бубакер Р. Бимодальная модель бредовых психозов (к проблеме соотношения параноидных дименсий в психопатологическом пространстве шизофрении). Журнал неврологии и психиатрии имени C.C. Корсакова (в печати).Smulevich AB, Klyushnik TP, Romanov DV, Kostyuk GP, Lobanova VM, Voronova EI, Dorozhenok IYu, Ilyina EV, Bubaker R. A bimodal model of delusional psychosis (on the problem of the correlation of paranoid dimensions in the psychopathological space of schizophrenia). S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry/Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. (In Russ.). (In press).Huang X, Hussain B, Chang J. Peripheral inflammation and blood-brain barrier disruption: effects and mechanisms. CNS Neurosci Ther. 2021;27(1):36–47. doi: 10.1111/cns.13569Huang X, Hussain B, Chang J. Peripheral inflammation and blood-brain barrier disruption: effects and mechanisms. CNS Neurosci Ther. 2021;27(1):36–47. doi: 10.1111/cns.13569Stock AJ, Kasus-Jacobi A, Pereira HA. The role of neutrophil granule proteins in neuroinflammation and Alzheimer’s disease. J Neuroinflammation. 2018;15(1):240. doi: 10.1186/s12974-018-1284-4Stock AJ, Kasus-Jacobi A, Pereira HA. The role of neutrophil granule proteins in neuroinflammation and Alzheimer’s disease. J Neuroinflammation. 2018;15(1):240. doi: 10.1186/s12974-018-1284-4Manda-Handzlik A, Demkow U. The Brain Entangled: The Contribution of Neutrophil Extracellular Traps to the Diseases of the Central Nervous System. Cells. 2019;8(12):1477. doi: 10.3390/cells8121477Manda-Handzlik A, Demkow U. The Brain Entangled: The Contribution of Neutrophil Extracellular Traps to the Diseases of the Central Nervous System. Cells. 2019;8(12):1477. doi: 10.3390/cells8121477Rosell A, Cuadrado E, Ortega-Aznar A, Hernández-Guillamon M, Lo EH, Montaner J. MMP-9-positive neutrophil infiltration is associated to blood-brain barrier breakdown and basal lamina type IV collagen degradation during hemorrhagic transformation after human ischemic stroke. Stroke. 2008;39(4):1121– 1126. doi: 10.1161/STROKEAHA.107.500868Rosell A, Cuadrado E, Ortega-Aznar A, Hernández-Guillamon M, Lo EH, Montaner J. MMP-9-positive neutrophil infiltration is associated to blood-brain barrier breakdown and basal lamina type IV collagen degradation during hemorrhagic transformation after human ischemic stroke. Stroke. 2008;39(4):1121– 1126. doi: 10.1161/STROKEAHA.107.500868Yao HW, Kuan CY. Early neutrophil infiltration is critical for inflammation-sensitized hypoxic-ischemic brain injury in newborns. J Cereb Blood Flow Metab. 2020;40(11):2188–2200. doi: 10.1177/0271678X19891839Yao HW, Kuan CY. Early neutrophil infiltration is critical for inflammation-sensitized hypoxic-ischemic brain injury in newborns. J Cereb Blood Flow Metab. 2020;40(11):2188–2200. doi: 10.1177/0271678X19891839Sayed A, Bahbah EI, Kamel S, Barreto GE, Ashraf GM, Elfil M. The neutrophil-to-lymphocyte ratio in Alzheimer’s disease: Current understanding and potential applications. J Neuroimmunol. 2020;349:577398. doi: 10.1016/j.jneuroim.2020.577398.28Sayed A, Bahbah EI, Kamel S, Barreto GE, Ashraf GM, Elfil M. The neutrophil-to-lymphocyte ratio in Alzheimer’s disease: Current understanding and potential applications. J Neuroimmunol. 2020;349:577398. doi: 10.1016/j.jneuroim.2020.577398.28Smyth LCD, Murray HC, Hill M, van Leeuwen E, Highet B, Magon NJ, Osanlouy M, Mathiesen SN, Mockett B, Singh-Bains MK, Morris VK, Clarkson AN, Curtis MA, Abraham WC, Hughes SM, Faull RLM, Kettle AJ, Dragunow M, Hampton MB. Neutrophil-vascular interactions drive myeloperoxidase accumulation in the brain in Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol Commun. 2022;10(1):38. doi: 10.1186/s40478-02201347-2Smyth LCD, Murray HC, Hill M, van Leeuwen E, Highet B, Magon NJ, Osanlouy M, Mathiesen SN, Mockett B, Singh-Bains MK, Morris VK, Clarkson AN, Curtis MA, Abraham WC, Hughes SM, Faull RLM, Kettle AJ, Dragunow M, Hampton MB. Neutrophil-vascular interactions drive myeloperoxidase accumulation in the brain in Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol Commun. 2022;10(1):38. doi: 10.1186/s40478-02201347-2Prinz M, Priller J. The role of peripheral immune cells in the CNS in steady state and disease. Nat Neurosci. 2017;20(2):136–144. doi: 10.1038/nn.4475Prinz M, Priller J. The role of peripheral immune cells in the CNS in steady state and disease. Nat Neurosci. 2017;20(2):136–144. doi: 10.1038/nn.4475Cahilog Z, Zhao H, Wu L, Alam A, Eguchi S, Weng H, Ma D. The Role of Neutrophil NETosis in Organ Injury: Novel Inflammatory Cell Death Mechanisms. Inflammation. 2020;43(6):2021–2032. doi: 10.1007/s10753020-01294-xCahilog Z, Zhao H, Wu L, Alam A, Eguchi S, Weng H, Ma D. The Role of Neutrophil NETosis in Organ Injury: Novel Inflammatory Cell Death Mechanisms. Inflammation. 2020;43(6):2021–2032. doi: 10.1007/s10753020-01294-xChen R, Zhang X, Gu L, Zhu H, Zhong Y, Ye Y, Xiong X, Jian Z. New Insight Into Neutrophils: A Potential Therapeutic Target for Cerebral Ischemia. Front Immunol. 202114;12:692061. doi: 10.3389/fimmu.2021.692061Chen R, Zhang X, Gu L, Zhu H, Zhong Y, Ye Y, Xiong X, Jian Z. New Insight Into Neutrophils: A Potential Therapeutic Target for Cerebral Ischemia. Front Immunol. 202114;12:692061. doi: 10.3389/fimmu.2021.692061

The authors declare that there are no conflicts of interest present.