Иммуногенетика шизофрении в свете современных геномных исследований

Обоснование: иммунологические и генетические исследования шизофрении формируют два направления биологической психиатрии, в которых за последние годы достигнут значительный прогресс, связанный с пониманием роли в развитии этого заболевания как нейровоспаления, так и генетической уязвимости. Однако данных, позволяющих объяснить соучастие этих двух факторов в этиологии и патогенезе шизофрении, пока недостаточно.
Цель обзора — проанализировать современные научные исследования о взаимодействии генетической предрасположенности и механизмов нейровоспаления в патогенезе шизофрении. 
Материалы и метод: по ключевым словам «полногеномный анализ ассоциаций», «менделевская рандомизация», «регуляторные участки», «активация материнского иммунитета», «синаптический прунинг», «микроглия» в международных и отечественных базах данных отобраны публикации о патогенетических механизмах шизофрении, генах, связанных с иммунной системой, а также о моделях, предусматривающих взаимодействие иммунологических и генетических факторов, в том числе с учетом неблагоприятных средовых воздействий. 
Заключение: исследования последних лет выявили геномные участки, в которых расположены гены, участвующие в функционировании иммунной системы. Особое внимание уделено участку, включающему в себя гены главного комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex, MHC), а одним из важнейших достижений при его исследовании стало установление роли гена комплемента (компонент С4А) в формировании синапсов и их аномальной элиминации. Интерес представляют и другие гены как внутри, так и вне участка MHC, функции которых в головном мозге и их участие в патогенезе шизофрении еще предстоит выявить. Установление причинно-следственных связей между полногеномными данными для шизофрении и иммунологическими индикаторами воспаления с помощью метода менделевской рандомизации (МР) указывает на то, что повышение уровня провоспалительных цитокинов у больных шизофренией представляет собой неотъемлемый признак болезни, а не является следствием течения патологического процесса. Внешние воздействия играют важную роль во взаимодействии ассоциированных с шизофренией генетических вариантов и активации микроглии, что ведет к синаптическим нарушениям.

1. Клюшник ТП, Смулевич АБ, Зозуля СА, Воронова ЕИ. Нейробиология шизофрениии и клинико-психопатологические корреляты (к построению клинико-биологической модели). Психиатрия. 2021;19(1):6–15. doi: 10.30629/2618-6667-2021-19-1-6-15Klyushnik TP, Smulevich AB, Zozulya SA, Voronova EI. Neurobiology of schizophrenia (to the construction of clinical and biological model). Psychiatry (Moscow) (Psikhiatriya). 2021;19(1):6–15. (In Russ.). doi: 10.30629/2618-6667-2021-19-1-6-15

2. Dietz AG, Goldman SA, Nedergaard M. Glial cells in schizophrenia: a unified hypothesis. Lancet Psychiatry. 2020;7(3):272–281. doi: 10.1016/S2215-0366(19)30302-5

3. Li J, Wang Y, Yuan X, Kang Y, Song X. New insight in the cross-talk between microglia and schizophrenia: From the perspective of neurodevelopment. Front Psychiatry. 2023;14:1126632. doi: 10.3389/fpsyt. 2023.1126632 eCollection 202

4. Sekar A, Bialas AR, de Rivera H, Davis A, Hammond TR, Kamitaki N, Tooley K, Presumey J, Baum M, Van Doren V, Genovese G, Rose SA, Handsaker RE; Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium; Daly MJ, Carroll MC, Stevens B, McCarroll SA. Schizophrenia risk from complex variation of complement component 4. Nature. 2016;530(7589):177–183. doi: 10.1038/nature16549

5. Mayilyan KR, Dodds AW, Boyajyan AS, Soghoyan AF, Sim RB. Complement C4B protein in schizophrenia. World J Biol Psychiatry. 2008;9(3):225–230. doi: 10.1080/15622970701227803

6. Escudero-Esparza A, Bartoschek M, Gialeli C, Okroj M, Owen S, Jirström K, Orimo A, Jiang WG, Pietras K, Blom AM. Complement inhibitor CSMD1 acts as tumor suppressor in human breast cancer. Oncotarget. 2016;7(47):76920–76933. doi: 10.18632/oncotarget.12729

7. Wu Y, Bi R, Zeng C, Ma C, Sun C, Li J, Xiao X, Li M, Zhang DF, Zheng P, Sheng N, Luo XJ, Yao YG. Identiication of the primate-speciic gene BTN3A2 as an additional schizophrenia risk gene in the MHC loci. EBioMedicine. 2019;44:530–541. doi: 10.1016/j.ebiom.2019.05.006

8. Baseggio L, Bartholin L, Chantome A, Charlot C, Rimokh R, Salles G. Allele-speciic binding to the −308 single nucleotide polymorphism site in the tumour necrosis factor-alpha promoter. Eur J Immunogenet. 2004;31(1):15–19. doi: 10.1111/j.1365-2370.2004.00440.x

9. Suchanek-Raif, Paul-Samojedny M, Owczarek A, Kowalczyk M, Suchanek R, Palacz M, Kucia K, Fila-Daniłow A, Borkowska P, Kowalski J. Association of interleukin 2 (IL-2), interleukin 6 (IL-6), and TNF-alpha (TNF-α) gene polymorphisms with paranoid schizophrenia in a Polish population. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2013;25(1):72–82. doi: 10.1176/appi.neuropsych.12020021

10. Kampman O, Anttila S, Illi A, Mattila KM, Rontu R, Leinonen E, Lehtimäki T. Interaction of tumor necrosis alpha-G308A and epidermal growth factor gene polymorphisms in early-onset schizophrenia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2005;255(4):279–283. doi: 10.1007/s00406-004-0560-8

11. Kang N, Shin W, Jung S, Bang M, Lee SH. The Effect of TNF-alpha rs1800629 Polymorphism on White Matter Structures and Memory Function in Patients with Schizophrenia: A Pilot Study. Psychiatry Investig. 2022;19(12):1027–1036. doi: 10.30773/pi.2021.0326

12. Pouget JG. The Emerging Immunogenetic Architecture of Schizophrenia. Schizophr Bull. 2018;44(5):993– 1004. doi: 10.1093/schbul/sby038

13. Fahey L, Donohoe G, Broin PÓ, Morris DW. Genes regulated by BCL11B during T-cell development are enriched for de novo mutations found in schizophrenia patients. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2020;183(6):370–379. doi: 10.1002/ajmg.b.32811

14. Hartwig FP, Borges MC, Horta BL, Bowden J, Davey Smith G. Inflammatory Biomarkers and Risk of Schizophrenia: A 2-Sample Mendelian Randomization Study. JAMA Psychiatry. 2017;74(12):1226–1233. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.3191

15. Perry BI, Upthegrove R, Kappelmann N, Jones PB, Burgess S, Khandaker GM. Associations of immunological proteins/traits with schizophrenia, major depression and bipolar disorder: A bi-directional two-sample mendelian randomization study. Brain Behav Immun. 2021;97:176–185. doi: 10.1016/j.bbi.2021.07.009

16. Ma N, Wang R. Mendelian randomization study on the effect of tumor necrosis factor on schizophrenia. Psychiatr Genet. 2022;32(6):238–245. doi: 10.1097/YPG.0000000000000329

17. Miller BJ, Culpepper N, Rapaport MH. C-reactive protein levels in schizophrenia: a review and meta-analysis. Clin Schizophr Relat Psychoses. 2014;7(4):223– 230. doi: 10.3371/CSRP.MICU.020813

18. Orsolini L, Sarchione F, Vellante F, Fornaro M, Matarazzo I, Martinotti G, Valchera A, Di Nicola M, Carano A, Di Giannantonio M, Perna G, Olivieri L, De Berardis D. Protein-C Reactive as Biomarker Predictor of Schizophrenia Phases of Illness? A Systematic Review. Curr Neuropharmacol. 2018;16(5):583–606. doi: 10.2174/1570159X16666180119144538

19. Lin BD, Alkema A, Peters T, Zinkstok J, Libuda L, Hebebrand J, Antel J, Hinney A, Cahn W, Adan R, Luykx JJ. Assessing causal links between metabolic traits, inflammation and schizophrenia: a univariable and multivariable, bidirectional Mendelian-randomization study. Int J Epidemiol. 2019;48(5):1505–1514. doi: 10.1093/ije/dyz176

20. Said S, Pazoki R, Karhunen V, Võsa U, Ligthart S, Bodinier B, Koskeridis F, Welsh P, Alizadeh BZ, Chasman DI, Sattar N, Chadeau-Hyam M, Evangelou E, Jarvelin MR, Elliott P, Tzoulaki I, Dehghan A. Genetic analysis of over half a million people characterises C-reactive protein loci. Nat Commun. 2022;13(1):2198. doi: 10.1038/s41467-022-29650-5

21. Gardner RM, Dalman C, Wicks S, Lee BK, Karlsson H. Neonatal levels of acute phase proteins and later risk of non-affective psychosis. Transl Psychiatry. 2013;3(2):e228. doi: 10.1038/tp.2013.5

22. Lynall ME, Soskic B, Hayhurst J, Schwartzentruber J, Levey DF, Pathak GA, Polimanti R, Gelernter J, Stein MB, Trynka G, Clatworthy MR, Bullmore E. Genetic variants associated with psychiatric disorders are enriched at epigenetically active sites in lymphoid cells. Nat Commun. 2022;13(1):6102. doi: 10.1038/s41467-022-33885-7

23. Gusev A, Lee SH, Trynka G, Finucane H, Vilhjálmsson BJ, Xu H, Zang C, Ripke S, Bulik-Sullivan B, Stahl E; Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium; SWE-SCZ Consortium; Kähler AK, Hultman CM, Purcell SM, McCarroll SA, Daly M, Pasaniuc B, Sullivan PF, Neale BM, Wray NR, Raychaudhuri S, Price AL; Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium; SWE-SCZ Consortium. Partitioning heritability of regulatory and cell-type-speciic variants across 11 common diseases. Am J Hum Genet. 2014;95(5):535–552. doi: 10.1016/j.ajhg.2014.10.004

24. Alasoo K, Rodrigues J, Mukhopadhyay S, Knights AJ, Mann AL, Kundu K; HIPSCI Consortium; Hale C, Dougan G, Gaffney DJ. Shared genetic effects on chromatin and gene expression indicate a role for enhancer priming in immune response. Nat Genet. 2018;50(3):424–431. doi: 10.1038/s41588-018-0046-7

25. Simon AK, Hollander GA, McMichael A. Evolution of the immune system in humans from infancy to old age. Proc Biol Sci. 2015;282(1821):20143085. doi: 10.1098/rspb.2014.3085

26. Pasciuto E, Burton OT, Roca CP, Lagou V, Rajan WD, Theys T, Mancuso R, Tito RY, Kouser L, Callaerts-Vegh Z, de la Fuente AG, Prezzemolo T, Mascali LG, Brajic A, Whyte CE, Yshii L, Martinez-Muriana A, Naughton M, Young A, Moudra A, Lemaitre P, Poovathingal S, Raes J, De Strooper B, Fitzgerald DC, Dooley J, Liston A. Microglia Require CD4 T Cells to Complete the Fetal-to-Adult Transition. Cell. 2020;182(3):625–640. e24. doi: 10.1016/j.cell.2020.06.026

27. Handunnetthi L, Saatci D, Hamley JC, Knight JC. Maternal immune activation downregulates schizophrenia genes in the foetal mouse brain. Brain Commun. 2021;3(4):fcab275. doi: 10.1093/braincomms/fcab275 eCollection 2021

28. Johnson T, Saatci D, Handunnetthi L. Maternal immune activation induces methylation changes in schizophrenia genes. PLoS One. 2022;17(11):e0278155. doi: 10.1371/journal.pone.0278155eCollection 2022

29. Howes OD, Onwordi EC. The synaptic hypothesis of schizophrenia version III: a master mechanism. Mol Psychiatry. 2023 Apr 11. doi: 10.1038/s41380-023-02043-w