Нейровоспаление как этиопатогенетический фактор развития медикаментозно-резистентных эпилепсий и эпилептических энцефалопатий

Обоснование: несмотря на большое количество вновь появляющихся противоэпилептических препаратов, частота резистентных к лечению форм эпилепсии не снижается, составляя в среднем 25–30%. Также отмечается увеличение частоты эпилептических энцефалопатий раннего детского возраста. Одной из причин развития лекарственной резистентности является нейровоспаление. 
Цель работы: оценить роль нейровоспаления в патогенезе тяжелых форм эпилепсии детского возраста и резистентных эпилепсий взрослых. 
Пациенты и методы: основная группа 1 — 94 пациента детского возраста с эпилептическими энцефалопатиями, средний возраст 20,4 ± 6,2 мес. Группа контроля 1 — 42 пациента детского возраста, находящиеся в ремиссии эпилепсии, средний возраст 21,3 ± 5,7 мес. Основная группа 2 — 35 пациентов взрослого возраста с резистентными формами эпилепсии, средний возраст 38,3 ± 7,9 года. Группа контроля 2 — пациенты взрослого возраста, находящиеся в ремиссии эпилепсии 47 пациентов, средний возраст 34,2 ± 8,6 года. Проведен анализ уровня маркеров воспаления в крови обследованных: нейронспецифической енолазы, белка S100, эозинофильного катионного белка, уровня общего IgE, суммарного уровня циркулирующих иммунных комплексов, лейкоцитарной эластазы и альфа-1-антитрипсина. 
Результаты: в группе пациентов детского возраста с эпилептическими энцефалопатиями выявлено увеличение показателей нейровоспаления у большинства пациентов. Средний уровень нейронспецифической енолазы 27,6 ± 5,3 нг/мл в сравнении с 14,2 ± 3,5 нг/мл в контрольной группе. Средний уровень белка S100 0,232 ± 0,041 нг/мл в сравнении с 0,092 ± 0,024 нг/мл в контрольной группе. Средний уровень эозинофильного катионного белка 39,7 ± 9,4 нг/мл в сравнении с 18,2 ± 5,3 нг/мл в контрольной группе. Средний уровень IgE 157,3 ± 64,2 МЕ/мл в сравнении с 42,2 ± 17,5 МЕ/мл в контрольной группе. Средний уровень циркулирующих иммунных комплексов 265,6 ± 54,4 УЕ/мл в сравнении с 56,8 ± 16,8 УЕ/мл в контрольной группе. В группе пациентов взрослого возраста с резистентными формами эпилепсии выявлено увеличение показателей нейровоспаления у большинства пациентов. Средний уровень нейронспецифической енолазы 19,2 ± 7,2 нг/мл в сравнении с 13,1 ± 4,1 нг/мл в контрольной группе. Средний уровень белка S100 0,115 ± 0,037 нг/мл в сравнении с 0,093 ± 0,018 нг/мл в контрольной группе. Средний уровень эозинофильного катионного белка 24,2 ± 6,7 нг/мл в сравнении с 18,8 ± 4,7 нг/мл в контрольной группе. Средний уровень общего IgE 117,9 ± 32,6 МЕ/мл в сравнении с 53,4 ± 18,2 МЕ/мл в контрольной группе. Средний уровень циркулирующих иммунных комплексов 235,2 ± 43,7 УЕ/мл в сравнении с 62,6 ± 20,4 УЕ/мл в контрольной группе. Уровень лейкоцитарной эластазы повышен у 32 (91,4%) пациентов, средний уровень 267,2 ± 36,8 нмоль/мин × мл в сравнении с 175,2 ± 23,8 нмоль/мин × мл в контрольной группе. Уровень альфа-1-антитрипсина повышен у 33 (94,3%) пациентов, средний уровень 55,2 ± 12,1 нг/мл в сравнении с 26,4 ± 15,6 нг/мл в контрольной группе. 
Заключение: нейровоспаление является фактором развития тяжелых форм эпилепсии и формирования резистентности при эпилептических энцефалопатиях. Эпилептические энцефалопатии раннего детского возраста с учетом их этиопатогенеза правомерно рассматривать в рубрике подострого энцефалита, где судороги являются лишь одним из проявлений патологического воспалительного процесса. Основной клинической задачей лечения эпилептических энцефалопатий является диагностика суммационной антигенной нагрузки и подбор противовоспалительной терапии.

1. Picot MC, Baldy-Moulinier M, Daurès JP, Dujols P, Crespel A. The prevalence of epilepsy and pharmacoresistant epilepsy in adults: a population-based study in a Western European country. Epilepsia. 2008;49(7):1230–1238. doi: 10.1111/j.1528-1167.2008.01579.x

2. Sultana B, Panzini MA, Veilleux Carpentier A, Comtois J, Rioux B, Gore G, Bauer PR, Kwon CS, Jetté N, Josephson CB, Keezer MR. Incidence and Prevalence of Drug-Resistant Epilepsy: A Systematic Review and Meta-analysis. Neurology. 2021;96(17):805–817. doi: 10.1212/WNL.0000000000011839

3. Geis C, Planagumà J, Carreño M, Graus F, Dalmau J. Autoimmune seizures and epilepsy. J Clin Invest. 2019;129(3):926–940. doi: 10.1172/JCI125178

4. Dalmau J, Geis C, Graus F. Autoantibodies to Synaptic Receptors and Neuronal Cell Surface Proteins in Autoimmune Diseases of the Central Nervous System. Physiol Rev. 2017;97(2):839–887. doi: 10.1152/physrev.00010.2016

5. Brenner T, Sills GJ, Hart Y, Howell S, Waters P, Brodie MJ, Vincent A, Lang B. Prevalence of neurologic autoantibodies in cohorts of patients with new and established epilepsy. Epilepsia. 2013;54(6):1028– 1035. doi: 10.1111/epi.12127

6. Dubey D, Pittock SJ, McKeon A. Antibody Prevalence in Epilepsy and Encephalopathy score: Increased specificity and applicability. Epilepsia. 2019;60(2):367–369. doi: 10.1111/epi.14649

7. Beach TG, Woodhurst WB, MacDonald DB, Jones MW. Reactive microglia in hippocampal sclerosis associated with human temporal lobe epilepsy. Neurosci Lett. 1995;191(1–2):27–30. doi: 10.1016/0304-3940(94)11548-1

8. Crespel A, Coubes P, Rousset MC, Brana C, Rougier A, Rondouin G, Bockaert J, Baldy-Moulinier M, Lerner-Natoli M. Inflammatory reactions in human medial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis. Brain Res. 2002;952(2):159–169. doi: 10.1016/s0006-8993(02)03050-0

9. Lorigados Pedre L, Morales Chacón LM, Pavón Fuentes N, Robinson Agramonte MLA, Serrano Sánchez T, Cruz-Xenes RM, Díaz Hung ML, Estupiñán Díaz B, Báez Martín MM, Orozco-Suárez S. Follow-Up of Peripheral IL-1β and IL-6 and Relation with Apoptotic Death in Drug-Resistant Temporal Lobe Epilepsy Patients Submitted to Surgery. Behav Sci (Basel). 2018;8(2):21. doi: 10.3390/bs8020021

10. Pracucci E, Pillai V, Lamers D, Parra R, Landi S. Neuroin flammation: A Signature or a Cause of Epilepsy? Int J Mol Sci. 2021;22(13):6981. doi: 10.3390/ijms22136981

11. Dinarello CA. Overview of the IL-1 family in innate inflammation and acquired immunity. Immunol Rev. 2018;281(1):8–27. doi: 10.1111/imr.12621

12. Galic MA, Riazi K, Pittman QJ. Cytokines and brain excitability. Front Neuroendocrinol. 2012;33(1):116– 125. doi: 10.1016/j.yfrne.2011.12.002

13. Bronisz E, Kurkowska-Jastrzębska I. Matrix Metalloproteinase 9 in Epilepsy: The Role of Neuroinflammation in Seizure Development. Mediators Inflamm. 2016;2016:7369020. doi: 10.1155/2016/7369020

14. Pepys MB. The Pentraxins 1975-2018: Serendipity, Diagnostics and Drugs. Front Immunol. 2018;9:2382. doi: 10.3389/fimmu.2018.02382

15. Xiang W, Chao ZY, Feng DY. Role of Toll-like receptor/ MYD88 signaling in neurodegenerative diseases. Rev Neurosci. 2015;26(4):407–414. doi: 10.1515/revneuro-2014-0067

16. Lin Z, Gu Y, Zhou R, Wang M, Guo Y, Chen Y, Ma J, Xiao F, Wang X, Tian X. Serum Exosomal Proteins F9 and TSP-1 as Potential Diagnostic Biomarkers for Newly Diagnosed Epilepsy. Front Neurosci. 2020;14:737. doi: 10.3389/fnins.2020.00737

17. Hodges SL, Lugo JN. Therapeutic role of targeting mTOR signaling and neuroinflammation in epilepsy. Epilepsy Res. 2020;161:106282. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2020.106282

18. Salar S, Maslarova A, Lippmann K, Nichtweiss J, Weissberg I, Sheintuch L, Kunz WS, Shorer Z, Friedman A, Heinemann U. Blood-brain barrier dysfunction can contribute to pharmacoresistance of seizures. Epilepsia. 2014;55(8):1255–1263. doi: 10.1111/epi.12713

19. Weidner LD, Kannan P, Mitsios N, Kang SJ, Hall MD, Theodore WH, Innis RB, Mulder J. The expression of inflammatory markers and their potential influence on efflux transporters in drug-resistant mesial temporal lobe epilepsy tissue. Epilepsia. 2018;59(8):1507–1517. doi: 10.1111/epi.14505

20. Deng X, Shao Y, Xie Y, Feng Y, Wu M, Wang M, Chen Y. MicroRNA-146a-5p Downregulates the Expression of P-Glycoprotein in Rats with Lithium-Pilocarpine-Induced Status Epilepticus. Biol Pharm Bull. 2019;42(5):744–750. doi: 10.1248/bpb.b18-00937

21. Bazhanova ED, Kozlov AA, Litovchenko AV. Mechanisms of Drug Resistance in the Pathogenesis of Epilepsy: Role of Neuroinflammation. A Literature Review. Brain Sci. 2021;11(5):663. doi: 10.3390/brainsci11050663

22. Лабораторная диагностика в мониторинге пациентов с эндогенными психозами («Нейро-иммуно-тест»): Медицинская технология. 2-е изд., испр. и доп. М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2016. Laboratory diagnostics in the monitoring of patients with endogenous psychosis (“Neuro-immuno-test”): Medical technology. 2nd edition, revised and supplemented. M.: Medical Informational Agency, 2016. (In Russ.).

23. Shiihara T, Miyashita M, Yoshizumi M, Watanabe M, Yamada Y, Kato M. Peripheral lymphocyte subset and serum cytokine profiles of patients with West syndrome. Brain Dev. 2010;32(9):695–702. doi: 10.1016/j.braindev.2009.11.001

24. Liu ZS, Wang QW, Wang FL, Yang LZ. Serum cytokine levels are altered in patients with West syndrome. Brain Dev. 2001;23(7):548–551. doi: 10.1016/s0387-7604(01)00313-8

25. Snead OC 3rd. How does ACTH work against infantile spasms? Bedside to bench. Ann Neurol. 2001;49(3):288–289. PMID: 11261501.

26. Carvalho KS, Walleigh DJ, Legido A. Generalized epilepsies: immunologic and inflammatory mechanisms. Semin Pediatr Neurol. 2014;21(3):214–220. doi: 10.1016/j.spen.2014.08.003

27. Verhelst H, Boon P, Buyse G, Ceulemans B, D’Hooghe M, Meirleir LD, Hasaerts D, Jansen A, Lagae L, Meurs A, Coster RV, Vonck K. Steroids in intractable childhood epilepsy: clinical experience and review of the literature. Seizure. 2005;14(6):412–421. doi: 10.1016/j.seizure.2005.07.002

28. Haque A, Polcyn R, Matzelle D, Banik NL. New Insights into the Role of Neuron-Specific Enolase in Neuro-Inflammation, Neurodegeneration, and Neuroprotection. Brain Sci. 2018;8(2):33. doi: 10.3390/brainsci8020033

29. Langeh U, Singh S. Targeting S100B Protein as a Surrogate Biomarker and its Role in Various Neurological Disorders. Curr Neuropharmacol. 2021;19(2):265–277. doi: 10.2174/1570159X18666200729100427

30. Mu RZ, Liu S, Liang KG, Jiang D, Huang YJ. A Meta-Analysis of Neuron-Specific Enolase Levels in Cerebrospinal Fluid and Serum in Children With Epilepsy. Front Mol Neurosci. 2020;13:24. doi: 10.3389/fnmol.2020.00024

31. Palmio J, Keränen T, Alapirtti T, Hulkkonen J, Mäkinen R, Holm P, Suhonen J, Peltola J. Elevated serum neuron-specific enolase in patients with temporal lobe epilepsy: a video-EEG study. Epilepsy Res. 2008;81(2– 3):155–160. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2008.05.006

32. Banote RK, Akel S, Zelano J. Blood biomarkers in epilepsy. Acta Neurol Scand. 2022;146(4):362–368. doi: 10.1111/ane.13616

33. Löscher W, Potschka H, Sisodiya SM, Vezzani A. Drug Resistance in Epilepsy: Clinical Impact, Potential Mechanisms, and New Innovative Treatment Options. Pharmacol Rev. 2020;72(3):606–638. doi: 10.1124/pr.120.01953

34. Dupuis N, Curatolo N, Benoist JF, Auvin S. Ketogenic diet exhibits anti-inflammatory properties. Epilepsia. 2015;56(7):e95–98. doi: 10.1111/epi.13038

35. Breda CNS, Davanzo GG, Basso PJ, Saraiva Câmara NO, Moraes-Vieira PMM. Mitochondria as central hub of the immune system. Redox Biol. 2019;26:101255. doi: 10.1016/j.redox.2019.101255