Диагностика и оценка тяжести болезни Альцгеймера: алгоритмы машинного обучения на основе маркеров воспаления

Обоснование: болезнь Альцгеймера (БА) как наиболее распространенная форма деменции характеризуется ухудшением познавательных функций и обычно начинается с потери памяти о недавних событиях. Важен поиск биологических методов, чувствительных и доступных, которые можно было бы использовать для ранней диагностики БА и определения тяжести заболевания.

Цель исследования: разработка алгоритмов машинного обучения (МО) на основе таких воспалительных маркеров, как энзиматическая активность лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) и функциональная активность α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ) для диагностики и оценки тяжести БА.

Пациенты и методы: в исследование включены 128 человек в возрасте от 55 до 94 лет (73,7 ± 7,9 года), из которых 91 пациент с диагнозом болезни Альцгеймера и 37 условно здоровых людей (контроль). В качестве классифицирующих признаков для построения моделей рассматривали показатели ЛЭ и α1-ПИ в плазме крови. Для построения модели машинного обучения применяли следующие алгоритмы: метод оптимально достоверных разбиений (Optimal Valid Partition, OVP), логистическая регрессия (LR), метод опорных векторов (SVM), случайный лес (RF), градиент бустинга (GB) и метод статистически взвешенных синдромов (МСВС). Был использован программный пакет Data Master Azforus. Прогностическую эффективность построенных классификаторов оценивали по общей точности (аccuracy), чувствительности (sensitivity), специфичности (specicity), F-мере и ROC-анализу.

Результаты: созданные алгоритмы машинного обучения позволили надежно разделить общую группу исследуемых (пациенты + условно здоровые), а также пациентов с различной тяжестью БА на 4 квадранта двумерной диаграммы в координатах ЛЭ и α1-ПИ и показали близкую и достаточно высокую прогностическую эффективность.

Заключение: разработанные алгоритмы машинного обучения оказались высокоэффективными в оценке тяжести БА на основе воспалительных маркеров (энзиматической активности ЛЭ и функциональной активности α1-ПИ) и могут быть полезными для ранней диагностики заболевания и своевременного назначения терапии.

1. Zhang XX, Tian Y, Wang ZT, Ma YH, Tan L, Yu JT. The Epidemiology of Alzheimer’s Disease Modifiable Risk Factors and Prevention. J Prev Alzheimers Dis. 2021;8(3):313–321. doi: 10.14283/jpad.2021.15 PMID: 34101789.

2. Winblad B, Amouyel P, Andrieu S, Ballard C, Brayne C, Brodaty H, Cedazo-Minguez A, Dubois B, Edvardsson D, Feldman H, Fratiglioni L, Frisoni GB, Gauthier S, Georges J, Graff C, Iqbal K, Jessen F, Johansson G, Jönsson L, Kivipelto M, Knapp M, Mangialasche F, Melis R, Nordberg A, Rikkert MO, Qiu C, Sakmar TP, Scheltens P, Schneider LS, Sperling R, Tjernberg LO, Waldemar G, Wimo A, Zetterberg H. Defeating Alzheimer’s disease and other dementias: a priority for European science and society. The Lancet Neurology. 2016;15(5):455–532. doi: 10.1016/S1474-4422(16)00062-4 PMID: 26987701.

3. Karagiannidou M, Wittenberg R, Landeiro FIT, Park AL, Fry A, Knapp M, Gray AM, Tockhorn-Heidenreich A, Castro Sanchez AY, Ghinai I, Handels R, Lecomte P, Wolstenholme J; ROADMAP Group. Systematic literature review of methodologies and data sources of existing economic models across the full spectrum of Alzheimer’s disease and dementia from apparently healthy through disease progression to end of life care: a systematic review protocol. BMJ Open. 2018;8(6):e020638. doi: 10.1136/bmjopen-2017-020638 PMID: 29884696; PMCID: PMC6009454.

4. Breijyeh Z, Karaman R. Comprehensive Review on Alzheimer’s Disease: Causes and Treatment. Molecules. 2020;25(24):5789. doi: 10.3390/molecules25245789 PMID: 33302541; PMCID: PMC7764106.

5. Passeri E, Elkhoury K, Morsink M, Broersen K, Linder M, Tamayol A, Malaplate C, Yen FT, Arab-Tehrany E. Alzheimer’s Disease: Treatment Strategies and Their Limitations. Int J Mol Sci. 2022;23(22):13954. doi: 10.3390/ijms232213954 PMID: 36430432; PMCID: PMC9697769.

6. Bettcher BM, Johnson SC, Fitch R, Casaletto KB, Heffernan KS, Asthana S, Zetterberg H, Blennow K, Carlsson CM, Neuhaus J, Bendlin BB, Kramer JH. Cerebrospinal Fluid and Plasma Levels of Inflammation Differentially Relate to CNS Markers of Alzheimer’s Disease Pathology and Neuronal Damage. J Alzheimers Dis. 2018;62(1):385–397. doi: 10.3233/JAD-170602 PMID: 29439331; PMCID: PMC6007886.

7. Popp J, Oikonomidi A, Tautvydaitė D, Dayon L, Bacher M, Migliavacca E, Henry H, Kirkland R, Severin I, Wojcik J, Bowman GL. Markers of neuroinflammation associated with Alzheimer’s disease pathology in older adults. Brain Behav Immun. 2017;62:203–211. doi: 10.1016/j.bbi.2017.01.020 Epub 2017 Feb 1. PMID: 28161476.

8. Schram MT, Euser SM, de Craen AJ, Witteman JC, Frölich M, Hofman A, Jolles J, Breteler MM, Westendorp RG. Systemic markers of inflammation and cognitive decline in old age. J Am Geriatr Soc. 2007;55(5):708–716. doi: 10.1111/j.1532-541.2007.01159.x

9. Андросова ЛВ, Михайлова НМ, Зозуля СА, Дупин АМ, Клюшник ТП. Иммунобиохимические маркеры воспаления при деменциях, ассоциированных с возрастом. Российский психиатрический журнал. 2017;(4):61–66.

10. Shimakura A, Kamanaka Y, Ikeda Y, Kondo K, Suzuki Y, Umemura K. Neutrophil elastase inhibition reduces cerebral ischemic damage in the middle cerebral artery occlusion. Brain Res. 2000;858(1):55–60. doi: 10.1016/s0006-8993(99)02431-2 PMID: 10700596.

11. Ushakumari CJ, Zhou QL, Wang YH, Na S, Rigor MC, Zhou CY, Kroll MK, Lin BD, Jiang ZY. Neutrophil Elastase increases vascular permeability and leukocyte transmigration in cultured endothelial cells and obese mice. Cells. 2022;11(15):2288. doi: 10.3390/cells11152288 PMID: 35892585; PMCID: PMC9332277.

12. Smyth LCD, Murray HC, Hill M, van Leeuwen E, Highet B, Magon NJ, Osanlouy M, Mathiesen SN, Mockett B, Singh-Bains MK, Morris VK, Clarkson AN, Curtis MA, Abraham WC, Hughes SM, Faull RLM, Kettle AJ, Dragunow M, Hampton MB. Neutrophil-vascular interactions drive myeloperoxidase accumulation in the brain in Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol Commun. 2022;10(1):38. doi: 10.1186/s40478-022-01347-2 PMID: 35331340; PMCID: PMC8944147.

13. Stalder AK, Ermini F, Bondolfi L, Krenger W, Burbach GJ, Deller T, Coomaraswamy J, Staufenbiel M, Landmann R, Jucker M. Invasion of hematopoietic cells into the brain of amyloid precursor protein transgenic mice. J Neurosci. 2005;25(48):11125–11132. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2545-05.2005 PMID: 16319312; PMCID: PMC6725647.

14. Fernandez-Delgado M, Cernadas E, Barro S. Do we need hundreds of classifiers to solve real world classification problems? Journal of Machine Learning Research. 2014;15:3133–3181. Submitted 11/13; Revised 4/14; Published 10/14.

15. Wolpert DH, Macready WG. No Free Lunch Theorems for Optimization. IEEE Transactions on Evolutionary Computation. 1997;1:67.

16. Kuznetsova АV, Kostomarova IV, Senko OV. Modification of the method of optimal valid partitioning for comparison of patterns related to the occurrence of ischemic stroke in two groups of patients. PatternRecognition and Image Analysis. 2014;24(1):114–123. doi: 10.1134/S105466181401009X

17. Senko OV, Kuznetsova AV. A recognition method based on collective decision making using systems of regularities of various types. Pattern Recognition and Image Analysis. 2010;20(2):152–162. doi: 10.1134/S1054661810020069

18. McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease. Neurology. 1984;34(7):939–944. doi: 10.1212/wnl.34.7.93. PMID: 6610841.

19. Hughes CP, Berg L, Danziger WL, Coben LA, Martin RL. A new clinical scale for the staging of dementia. Br J Psychiatr. 1982;140:3:566–572. doi: 10.1192/bjp.140.6.566 PMID: 7104545.

20. Folstein MF, Folstein SF, McHugh PR. “Mini-mental state”. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiat Res. 1975;12:189–198.

21. Доценко ВЛ, Нешкова ЕА, Яровая ГA. Выявление лейкоцитарной эластазы человека из комплекса с плазменным α1-протеиназным ингибитором по ее энзиматической активности с синтетическим субстратом. Вопр. мед. хим. 1994;40(3):20–25.

22. Нартикова ВФ, Пасхина TС. Унифицированный метод определения активности α1-антитрипсина и α2-макроглобулина активности в сыворотке крови человека (плазмы). Вопр. мед. хим. 1979;25(4):494–499.

23. Sidák ZK. Rectangular Confidence Regions for the Means of Multivariate Normal Distributions. Journal of the American Statistical Association. 1967;62(318):626–633. doi: 10.1080/01621459.1967.10482935

24. Choi H, Jin KH. Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Predicting cognitive decline with deep learning of brain metabolism and amyloid imaging. Behav Brain Res. 2018;344:103–109. doi: 10.1016/j.bbr.2018.02.017 Epub 2018 Feb 14. PMID: 29454006.