Генетическая коморбидность депрессии и соматических заболеваний: обоснование дизайна изучения популяционной когорты с использованием полигенных шкал риска

Обоснование: депрессия широко распространена в популяции и является одной из ведущих причин инвалидизации, снижения продолжительности жизни и смертности. В основе столь существенного влияния лежит высокая частота коморбидности депрессии с тяжелыми хроническими соматическими заболеваниями. Генетические исследования могут дать инструменты для выявления в популяции групп с высоким уровнем генетического риска коморбидности этих заболеваний для их ранней специфической профилактики. Цель обзорной статьи обосновать методологию и дизайн исследования, направленного на поиск общих генетических маркеров риска развития депрессии и хронических соматических заболеваний в виде полигенных шкал риска, ассоциированных с хроническими соматическими заболеваниями, имеющими высокий уровень генетической коморбидности с депрессией. Публикации, пациенты и методы: применение современных международных клинических и психометрических инструментов при обследовании популяционной выборки пациентов с депрессией. Проведение такого исследования позволяет: 1) оценить риск развития хронических соматических заболеваний у пациентов с депрессией; 2) определить предиктивную мощность полигенных шкал риска соматических заболеваний для симптомов депрессии и соматических заболеваний в популяционной выборке; 3) доказать валидность полигенных шкал риска генетической коморбидности депрессии и соматических заболеваний. Заключение: результаты исследования могут быть использованы для научно обоснованного превентивного подхода в области психического и соматического здоровья.

1. World Health Organization. The Global Burden of Disease. 2008. Доступ от сентября, 2022. https://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/estimates/en/index1.html

2. König H, König HH, Konnopka A. The excess costs of depression: a systematic review and meta-analysis. Epidemiol Psychiatr Sci. 2019;29:e30. doi: 10.1017/S2045796019000180 PMID: 30947759; PMCID: PMC8061284.

3. Chang CK, Hayes RD, Perera G, Broadbent MT, Fernandes AC, Lee WE, Hotopf M, Stewart R. Life expectancy at birth for people with serious mental illness and other major disorders from a secondary mental health care case register in London. PLoS One. 2011;6(5):e19590. doi: 10.1371/journal.pone.0019590 Epub 2011 May 18. PMID: 21611123; PMCID: PMC3097201.

4. Šprah L, Dernovšek MZ, Wahlbeck K, Haaramo P. Psychiatric readmissions and their association with physical comorbidity: a systematic literature review. BMC Psychiatry. 2017;17(1):2. doi: 10.1186/s12888-016-1172-3 PMID: 28049441; PMCID: PMC5210297.

5. Депрессия и риск развития соматических заболеваний. Под ред. НГ Незнанова, АО Кибитова, ГЭ Мазо. М.: Специальное издательство медицинских книг; 2018. ISBN: 978-5-91894-067-9

6. Рукавишников ГВ, Кибитов АО, Мазо ГЭ, Незнанов НГ. Генетическая детерминированность коморбидности депрессии и соматических заболеваний. Журнал неврологии и психиатрии имени C.C. Корсакова. 2019;119(1):89–96. doi: 10.17116/jnevro201911901189

7. Незнанов НГ, Кибитов АО, Рукавишников ГВ, Мазо ГЭ. Прогностическая роль депрессии в качестве предиктора манифестации хронических соматических заболеваний. Терапевтический архив. 2018;90(12):122–132. doi: 10.26442/00403660.2018.12.000019

8. Tschorn M, Kuhlmann SL, Rieckmann N, Beer K, Grosse L, Arolt V, Waltenberger J, Haverkamp W, Müller-Nordhorn J, Hellweg R, Ströhle A. Brain-derived neurotrophic factor, depressive symptoms and somatic comorbidity in patients with coronary heart disease. Acta Neuropsychiatr. 2020:33(1):22–30. doi: 10.1017/neu.2020.31

9. Lopresti AL, Hood SD, Drummond PD. A review of lifestyle factors that contribute to important pathways associated with major depression: diet, sleep and exercise. J Affect Disord. 2013;148(1):12–27. doi: 10.1016/j.jad.2013.01.014 Epub 2013 Feb 14. PMID: 23415826.

10. Müller B, Wilcke A, Boulesteix AL, Brauer J, Passarge E, Boltze J, Kirsten H. Improved prediction of complex diseases by common genetic markers: state of the art and further perspectives. Hum Genet. 2016;135(3):259–272. doi: 10.1007/s00439-016-1636-z Epub 2016 Feb 2. PMID: 26839113; PMCID: PMC4759222.

11. Flint J, Kendler KS. The genetics of major depression. Neuron. 2014;81(3):484–503. doi: 10.1016/j.neuron.2014.01.027 Erratum in: Neuron. 2014 Mar 5;81(5):1214. PMID: 24507187; PMCID: PMC3919201.

12. Bienvenu OJ, Davydow DS, Kendler KS. Psychiatric‘diseases’ versus behavioral disorders and degree of genetic influence. Psychol Med. 2011;41(1):33–40. doi: 10.1017/S003329171000084X Epub 2010 May 12. PMID: 20459884; PMCID: PMC10885735.

13. Незнанов НГ, Рукавишников ГВ, Касьянов ЕД, Филиппов ДС, Кибитов АО, Мазо ГЭ. Биопсихосоциальная модель в психиатрии как оптимальная парадигма для современных биомедицинских исследований. Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтерева. 2020;2:3–15. doi: 10.31363/2313-7053-2020-2-3-15

14. Pasquini M, Berardelli I, Biondi M. Ethiopathogenesis of depressive disorders. Clin Pract Epidemiol Ment Health. 2014;10:166–171. doi: 10.2174/1745017901410010166 PMID: 25614753; PMCID: PMC4296471.

15. Smoller JW, Andreassen OA, Edenberg HJ, Faraone SV, Glatt SJ, Kendler KS. Psychiatric genetics and the structure of psychopathology. Mol Psychiatry. 2019;24(3):409–420. doi: 10.1038/s41380-017-0010-4 Epub 2018 Jan 9. Erratum in: Mol Psychiatry. 2018 Mar 14;: PMID: 29317742; PMCID: PMC6684352.

16. Psaty BM, Dekkers OM, Cooper RS. Comparison of 2 Treatment Models: Precision Medicine and Preventive Medicine. JAMA. 2018;320(8):751–752. doi: 10.1001/jama.2018.8377 PMID: 30054607.

17. US Preventive Services Task Force; Curry SJ, Krist AH, Owens DK, Barry MJ, Caughey AB, Davidson KW, Doubeni CA, Epling JW Jr, Kemper AR, Kubik M, Landefeld CS, Mangione CM, Silverstein M, Simon MA, Tseng CW, Wong JB. Risk Assessment for Cardiovascular Disease With Nontraditional Risk Factors: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA. 2018;320(3):272–280. doi: 10.1001/jama.2018.8359 PMID: 29998297.

18. Major Depressive Disorder Working Group of the Psychiatric GWAS Consortium; Ripke S, Wray NR, Lewis CM, Hamilton SP, Weissman MM, Breen G, Byrne EM, Blackwood DH, Boomsma DI, Cichon S, Heath AC, Holsboer F, Lucae S, Madden PA, Martin NG, McGuffin P, Muglia P, Noethen MM, Penninx BP, Pergadia ML, Potash JB, Rietschel M, Lin D, Müller-Myhsok B, Shi J, Steinberg S, Grabe HJ, Lichtenstein P, Magnusson P, Perlis RH, Preisig M, Smoller JW, Stefansson K, Uher R, Kutalik Z, Tansey KE, Teumer A, Viktorin A, Barnes MR, Bettecken T, Binder EB, Breuer R, Castro VM, Churchill SE, Coryell WH, Craddock N, Craig IW, Czamara D, De Geus EJ, Degenhardt F, Farmer AE, Fava M, Frank J, Gainer VS, Gallagher PJ, Gordon SD, Goryachev S, Gross M, Guipponi M, Henders AK, Herms S, Hickie IB, Hoefels S, Hoogendijk W, Hottenga JJ, Iosifescu DV, Ising M, Jones I, Jones L, Jung-Ying T, Knowles JA, Kohane IS, Kohli MA, Korszun A, Landen M, Lawson WB, Lewis G, Macintyre D, Maier W, Mattheisen M, McGrath PJ, McIntosh A, McLean A, Middeldorp CM, Middleton L, Montgomery GM, Murphy SN, Nauck M, Nolen WA, Nyholt DR, O’Donovan M, Oskarsson H, Pedersen N, Scheftner WA, Schulz A, Schulze TG, Shyn SI, Sigurdsson E, Slager SL, Smit JH, Stefansson H, Steffens M, Thorgeirsson T, Tozzi F, Treutlein J, Uhr M, van den Oord EJ, Van Grootheest G, Völzke H, Weilburg JB, Willemsen G, Zitman FG, Neale B, Daly M, Levinson DF, Sullivan PF. A mega-analysis of genome-wide association studies for major depressive disorder. Mol Psychiatry. 2013;18(4):497–511. doi: 10.1038/mp.2012.21 Epub 2012 Apr 3. PMID: 22472876; PMCID: PMC3837431.

19. Hyde CL, Nagle MW, Tian C, Chen X, Paciga SA, Wendland JR, Tung JY, Hinds DA, Perlis RH, Winslow AR. Identification of 15 genetic loci associated with risk of major depression in individuals of European descent. Nat Genet. 2016;48(9):1031–1036. doi: 10.1038/ng.3623 Epub 2016 Aug 1. PMID: 27479909; PMCID: PMC5706769.

20. Касьянов ЕД, Ракитько АС, Рукавишников ГВ, Голимбет ВЕ, Шмуклер АБ, Ильинский ВВ, Незнанов НГ, Кибитов АО, Мазо ГЭ. Современные исследования по полногеномному поиску ассоциации при депрессии: критическая роль фенотипирования. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2022;122(1):50–61. doi: 10.17116/jnevro202212201150

21. Martin AR, Daly MJ, Robinson EB, Hyman SE, Neale BM. Predicting Polygenic Risk of Psychiatric Disorders. Biol Psychiatry. 2019;86(2):97–109. doi: 10.1016/j.biopsych.2018.12.015 Epub 2018 Dec 28. PMID: 30737014; PMCID: PMC6599546.

22. Khera AV, Chaffin M, Aragam KG, Haas ME, Roselli C, Choi SH, Natarajan P, Lander ES, Lubitz SA, Ellinor PT, Kathiresan S. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations. Nat Genet. 2018;50(9):1219–1224. doi: 10.1038/s41588-018-0183-z Epub 2018 Aug 13. PMID: 30104762; PMCID: PMC6128408.

23. Liao SF, Su CY, Su MH, Chen CY, Chen CY, Lin YF, Pan YJ, Hsiao PC, Chen PC, Huang YT, Wu CS, Wang SH. Associations of polygenic risks, depression, and obesity-related traits in Taiwan Biobank. J Affect Disord. 2023;320:397–403. doi: 10.1016/j.jad.2022.09.149 Epub 2022 Oct 4. PMID: 36206878.

24. Ding H, Ouyang M, Wang J, Xie M, Huang Y, Yuan F, Jia Y, Zhang X, Liu N, Zhang N. Shared genetics between classes of obesity and psychiatric disorders: A large-scale genome-wide cross-trait analysis. J Psychosom Res. 2022;162:111032. doi: 10.1016/j.jpsychores.2022.11103

25. Yan SS, Xu Q, Han BX, Ni JJ, Wei XT, Feng GJ, Zhang H, Zhang YJ, Zhang L, Yu WY, Pei YF. Mendelian randomization analysis identified causal Association of Childhood Obesity with adult major depressive disorder. Pediatr Obes. 2022;17(12):e12960. doi: 10.1111/ijpo.12960 Epub 2022 Jul 22. PMID: 35869568.

26. Fang S, Huang S, Tian F, Han Y, Yang K, Zhang Q. Assessment of bidirectional relationships between depression and rheumatoid arthritis among adults: a two-sample Mendelian randomization study. Clin Rheumatol. 2023;42(4):1039–1046. doi: 10.1007/s10067-022-06455-x Epub 2022 Dec 1. PMID: 36454344.

27. Li W, Kan H, Zhang W, Zhong Y, Liao W, Huang G, Wu P. Mendelian randomization study on the causal effects of systemic lupus erythematosus on major depressive disorder. J Hum Genet. 2023;68(1):11–16. doi: 10.1038/s10038-022-01080-7 Epub 2022 Nov 1. PMID: 36316471; PMCID: PMC9812790.

28. Cai L, Liu Y, He L. Investigating genetic causal relationships between blood pressure and anxiety, depressive symptoms, neuroticism and subjective well-being. Gen Psychiatr. 2022;35(5):e100877. doi: 10.1136/gpsych-2022-100877

29. Hagenaars SP, Coleman JRI, Choi SW, Gaspar H, Adams MJ, Howard DM, Hodgson K, Traylor M, Air TM, Andlauer TFM, Arolt V, Baune BT, Binder EB, Blackwood DHR, Boomsma DI, Campbell A, Cearns M, Czamara D, Dannlowski U, Domschke K, de Geus EJC, Hamilton SP, Hayward C, Hickie IB, Hottenga JJ, Ising M, Jones I, Jones L, Kutalik Z, Lucae S, Martin NG, Milaneschi Y, Mueller-Myhsok B, Owen MJ, Padmanabhan S, Penninx BWJH, Pistis G, Porteous DJ, Preisig M, Ripke S, Shyn SI, Sullivan PF, Whitfield JB, Wray NR, McIntosh AM, Deary IJBreen G, Lewis CM. Genetic comorbidity between major depression and cardio-metabolic traits, stratified by age at onset of major depression. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2020;183(6):309–330. doi: 10.1002/ajmg.b.32807 Epub 2020 Jul 18. PMID: 32681593; PMCID: PMC7991693.

30. Lu Y, Wang Z, Georgakis MK, Lin H, Zheng L. Genetic Liability to Depression and Risk of Coronary Artery Disease, Myocardial Infarction, and Other Cardiovascular Outcomes. J Am Heart Assoc. 2021;10(1):e017986. doi: 10.1161/JAHA.120.017986 Epub 2020 Dec 29. PMID: 33372528; PMCID: PMC7955472.

31. Milaneschi Y, Kappelmann N, Ye Z, Lamers F, Moser S, Jones PB, Burgess S, Penninx BWJH, Khandaker GM. Association of inflammation with depression and anxiety: evidence for symptom-specificity and potential causality from UK Biobank and NESDA cohorts. Mol Psychiatry. 2021;26(12):7393–7402. doi: 10.1038/s41380-021-01188-w Epub 2021 Jun 16. Erratum in: Mol Psychiatry. 2021 Nov 16;: PMID: 34135474; PMCID: PMC8873022.

32. Fanelli G, Sokolowski M, Wasserman D; European College of Neuropsychopharmacology (ECNP) Network on Suicide Research and Prevention; Kasper S, Zohar J, Souery D, Montgomery S, Albani D, Forloni G, Ferentinos P, Rujescu D, Mendlewicz J, De Ronchi D, Serretti A, Fabbri C. Polygenic risk scores for neuropsychiatric, inflammatory, and cardio-metabolic traits highlight possible genetic overlap with suicide attempt and treatment-emergent suicidal ideation. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2022;189(3–4):74–85. doi: 10.1002/ajmg.b.32891 Epub 2022 Feb 21. PMID: 35191176; PMCID: PMC9305542.

33. Qin X, Pan C, Cai Q, Zhao Y, He D, Wei W, Zhang N, Shi S, Chu X, Zhang F. Assessing the effect of interaction between gut microbiome and inflammatory bowel disease on the risks of depression. Brain Behav Immun Health. 2022;26:100557. doi: 10.1016/j.bbih.2022.100557 PMID: 36457826; PMCID: PMC9706134.

34. Li C, Chen Y, Wen Y, Jia Y, Cheng S, Liu L, Zhang H, Pan C, Zhang J, Zhang Z, Yang X, Meng P, Yao Y, Zhang F. A genetic association study reveals the relationship between the oral microbiome and anxiety and depression symptoms. Front Psychiatry. 2022;13:960756. doi: 10.3389/fpsyt.2022.960756 PMID: 36440396; PMCID: PMC9685528.

35. Chen M, Xie CR, Shi YZ, Tang TC, Zheng H. Gut microbiota and major depressive disorder: A bidirectional Mendelian randomization. J Affect Disord. 2022;316:187–193. doi: 10.1016/j.jad.2022.08.012 Epub 2022 Aug 10. PMID: 35961601.

36. Miao Y, Yuan S, Li Y, Chen J, Li X, Larsson SC, Zhang Q. Bidirectional Association between Major Depressive Disorder and Gastroesophageal Reflux Disease: Mendelian Randomization Study. Genes (Basel). 2022;13(11):2010. doi: 10.3390/genes13112010

37. Ma K, Song P, Liu Z, Yang L, Wang L, Zhou J, Chen J, Dong Q. Genetic evidence suggests that depression increases the risk of erectile dysfunction: A Mendelian randomization study. Front Genet. 2022;13:1026227. doi: 10.3389/fgene.2022.1026227 PMID: 36313469; PMCID: PMC9614163.

38. Wang M, Jian Z, Ma Y, Jin X, Li H, Wang K. Depression increases the risk of kidney stone: Results from the National Health and Nutrition Examination Survey 2007–2018 and Mendelian randomization analysis. J Affect Disord. 2022;312:17–21. doi: 10.1016/j.jad.2022.06.008 Epub 2022 Jun 9. PMID: 35691420.

39. Zhang Z, Liu L, Zhang H, Li C, Chen Y, Zhang J, Pan C, Cheng S, Yang X, Meng P, Yao Y, Jia Y, Wen Y, Zhang F. The genetic structure of pain in depression patients: A genome-wide association study and proteome-wide association study. J Psychiatr Res. 2022;156:547–556. doi: 10.1016/j.jpsychires.2022.10.059 Epub 2022 Nov 4. PMID: 36368244.

40. Chen M, Li S, Zhu Z, Dai C, Hao X. Investigating the shared genetic architecture and causal relationship between pain and neuropsychiatric disorders. Hum Genet. 2023;142(3):431–443. doi: 10.1007/s00439-022-02507-z Epub 2022 Nov 29. PMID: 36445456.

41. Zheng H, Sun J, Pang T, Liu J, Lu L, Chang S. Identify novel, shared and disorder-specific genetic architecture of major depressive disorder, insomnia and chronic pain. J Psychiatr Res. 2022;155:511–517. doi: 10.1016/j.jpsychires.2022.09.036 Epub 2022 Sep 27. PMID: 36191519.

42. Fang Y, Fritsche LG, Mukherjee B, Sen S, Richmond-Rakerd LS. Polygenic Liability to Depression Is Associated With Multiple Medical Conditions in the Electronic Health Record: Phenome-wide Association Study of 46,782 Individuals. Biol Psychiatry. 2022;92(12):923–931. doi: 10.1016/j.biopsych.2022.06.004 Epub 2022 Jun 11. PMID: 35965108; PMCID: PMC10712651.

43. Кибитов АО, Мазо ГЭ, Ракитько АС, Касьянов ЕД, Рукавишников ГВ, Ильинский ВВ, Голимбет ВЕ, Шмуклер АБ, Незнанов НГ. Полигенные шкалы риска развития депрессии на основе GWAS с клинической валидацией: методология и дизайн исследования в российской популяции. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2020;120(11):131–140. doi: 10.17116/jnevro2020120111131

44. Oliva V, Fanelli G, Kasper S, Zohar J, Souery D, Montgomery S, Albani D, Forloni G, Ferentinos P, Rujescu D, Mendlewicz J, De Ronchi D, Fabbri C, Serretti A. Melancholic features and typical neurovegetative symptoms of major depressive disorder show specific polygenic patterns. J Affect Disord. 2023;320:534–543. doi: 10.1016/j.jad.2022.10.003 Epub 2022 Oct 7. PMID: 36216191.

45. Badini I, Coleman JRI, Hagenaars SP, Hotopf M, Breen G, Lewis CM, Fabbri C. Depression with atypical neurovegetative symptoms shares genetic predisposition with immuno-metabolic traits and alcohol consumption. Psychol Med. 2022;52(4):726–736. doi: 10.1017/S0033291720002342 Epub 2020 Jul 6. PMID: 32624019; PMCID: PMC8961332.

46. Kibitov AA, Rakitko AS, Kasyanov ED, Rukavishnikov GV, Kozlova KA, Ilinsky VV, Neznanov NG, Mazo GE, Kibitov AO. Screening of Depressive Symptoms in a Russian General Population Sample: A Webbased Cross-sectional Study. Clin Pract Epidemiol Ment Health. 2021;17:205–211. doi: 10.2174/1745017902117010205 PMID: 35173789; PMCID: PMC8728561.

47. Pinakhina D, Yermakovich D, Vergasova E, Kasyanov E, Rukavishnikov G, Rezapova V, Kolosov N, Sergushichev A, Popov I, Kovalenko E, Ilinskaya A, Kim A, Plotnikov N, Ilinsky V, Neznanov N, Mazo G, Kibitov A, Rakitko A, Artomov M. GWAS of depression in 4,520 individuals from the Russian population highlights the role of MAGI2 (S-SCAM) in the gut-brain axis. Front Genet. 2023;13:972196. doi: 10.3389/fgene.2022.972196 PMID: 36685848; PMCID: PMC9845291.

48. Fedorenko OY, Golimbet VE, Ivanova SА, Levchenko А, Gainetdinov RR, Semke AV, Simutkin GG, Gareeva АE, Glotov АS, Gryaznova A, Iourov IY, Krupitsky EM, Lebedev IN, Mazo GE, Kaleda VG, Abramova LI, Oleichik IV, Nasykhova YA, Nasyrova RF, Nikolishin AE, Kasyanov ED, Rukavishnikov GV, Timerbulatov IF, Brodyansky VM, Vorsanova SG, Yurov YB, Zhilyaeva TV, Sergeeva AV, Blokhina EA, Zvartau EE, Blagonravova AS, Aftanas LI, Bokhan NА, Kekelidze ZI, Klimenko TV, Anokhina IP, Khusnutdinova EK, Klyushnik TP, Neznanov NG, Stepanov VA, Schulze TG, Kibitov АО. Opening up new horizons for psychiatric genetics in the Russian Federation: moving toward a national consortium. Mol Psychiatry. 2019;24(8):1099–1111. doi: 10.1038/s41380-019-0354-z Epub 2019 Jan 21. PMID: 30664668; PMCID: PMC6756082.

49. Zigmond AS, Snaith RP. The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatr Scand. 1983;67(6):361–370. doi: 10.1111/j.1600-0447.1983.tb09716.x PMID:6880820.

50. Андрющенко АВ, Дробижев МЮ, Добровольский АВ. Сравнительная оценка шкал CES-D, BDI и HADS в диагностике депрессий в общемедицинской практике. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2003;103(5):11–18.

51. Касьянов ЕД, Вербицкая ЕВ, Ракитько АС, Ильинский ВВ, Рукавишников ГВ, Незнанов НГ, Кибитов АО, Мазо ГЭ. Валидация скринингового теста, основанного на критериях DSM-5, методом цифрового фенотипирования на российской популяции. Журнал неврологии и психиатрии имени C.C. Корсакова. 2022;122(6–2):64–70. doi: 10.17116/jnevro202212206264