Вариация содержания трех тандемных повторов в ДНК лейкоцитов крови детей с психическими нарушениями как потенциальный маркер дифференциальной диагностики шизофрении и расстройств аутистического спектра
Е. С. Ершова,
Ю. М. Чудакова,
Н. Н. Вейко,
А. В. Мартынов,
С. Э. Костюк,
С. В. Костюк,
С. Г. Никитина,
Е. Е. Балакирева https://doi.org/10.30629/2618-6667-2024-22-6-16-26
Аннотация
Актуальность: проблемным вопросом детской психиатрии является дифференциальная диагностика шизофрении, начавшейся в детском возрасте, и расстройств аутистического спектра (РАС). Ранее авторами было показано, что геномы детей с шизофренией, как и геномы взрослых пациентов с шизофренией, содержат больше копий рибосомных генов, чем геномы детей с РАС. У взрослых пациентов с шизофренией также снижено содержание сателлита III (1q12) и короче средняя длина теломер в лейкоцитах крови. Цель работы: анализ содержания трех повторов генома (рибосомного, сателлита III и теломерного) в образцах ДНК лейкоцитов крови детей с эндогенными психическими нарушениями с целью поиска генетического маркера, позволяющего проводить дифференциальную диагностику между шизофренией и РАС. Пациенты, группы контроля, методы исследования: изучены две выборки пациентов общим количеством 136 человек с диагнозами F84.х и F20.8 по МКБ-10. Группу контроля составили 93 ребенка и 78 взрослых без признаков психических расстройств. Выделение ДНК проводили методом экстракции органическими растворителями. Содержание трех повторов в ДНК определяли методом нерадиоактивной количественной гибридизации. Данные анализировали с использованием пакета «StatPlus2007 Professional software», «MedCalc», Excel Microsoft Office, «StatGraph». Результаты: образцы ДНК детей с шизофренией содержат больше рибосомных генов и меньше сателлита III, чем ДНК детей с РАС и здоровых детей (p < 0,001, U-тест). Кровь пациентов с РАС и шизофренией содержит меньше теломерного повтора, чем кровь здоровых доноров (p < 10−10). Показатель Kш, равный отношению R2/(S·T), который учитывает повышенное содержание рибосомного повтора и сниженное содержание сателлита и теломерного повтора в ДНК детей с шизофренией, обнаружил максимальные различия между группами пациентов детского возраста с шизофренией и РАС (p < 10−11, U-тест; RОС-анализ: AUC = 0,88, p < 0,001). Выводы: показатель Kш потенциально может быть применен в практике для подтверждения диагноза шизофрении у детей с психической патологией.
Ключевые слова
Об авторах
Е. С. Ершова
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова»
Россия
Россия
Елизавета Сергеевна Ершова, кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник, лаборатория молекулярной биологии
Москва,
Ю. М. Чудакова
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова»
Россия
Россия
Юлия Михайловна Чудакова, кандидат биологических наук, научный сотрудник, лаборатория молекулярной биологии
Москва
Н. Н. Вейко
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова»
Россия
Россия
Наталья Николаевна Вейко, доктор биологических наук, доцент, главный научный сотрудник, лаборатория молекулярной биологии
Москва
А. В. Мартынов
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова»
Россия
Россия
Андрей Владимирович Мартынов, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник, лаборатория молекулярной биологии
Москва
С. Э. Костюк
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова»
Россия
Россия
Светлана Эдмундовна Костюк, лаборант-исследователь, лаборатория молекулярной биологии
Москва
С. В. Костюк
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова»
Россия
Россия
Светлана Викторовна Костюк, доктор биологических наук, доцент, заведующая лабораторией, лаборатория молекулярной биологии
Москва
С. Г. Никитина
ФГБНУ «Научный центр психического здоровья»
Россия
Россия
Светлана Геннадьевна Никитина, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, отдел детской психиатрии
Москва
Е. Е. Балакирева
ФГБНУ «Научный центр психического здоровья»
Россия
Россия
Елена Евгеньевна Балакирева, кандидат медицинских наук, заведующая отделом, ведущий научный сотрудник, отдел детской психиатрии
Москва
Список литературы
1. Haker H, Schneebeli M, Stephan KE. Can Bayesian Theories of Autism Spectrum Disorder Help Improve Clinical Practice? Front Psychiatry. 2016;7:107. doi: 10.3389/fpsyt.2016.00107 PMID: 27378955 PMCID: PMC4911361.
2. Fernandez A, Pasquet-Levy M, Laure G, Thümmler S, Askenazy F. Neurodevelopmental Disorders, Psychiatric Comorbidities and Associated Pathologies in Patients with Childhood-Onset Schizophrenia and Premorbid Autistic Symptoms. Can J Psychiatry. 2021;66(12):1042–1050. doi: 10.1177/0706743721990822 PMID: 33563032 PMCID: PMC8689449.
3. Unenge Hallerbäck M, Lugnegård T, Gillberg C. Is autism spectrum disorder common in schizophrenia? Psychiatry Res. 2012;7:107. doi: 10.3389/fpsyt.2016.00107 PMID: 27378955 PMCID: PMC4911361.
4. Cochran DM, Dvir Y, Frazier JA. “Autism-plus” spectrum disorders: Intersection with psychosis and the schizophrenia spectrum. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am. 2013;22(4):609–627. doi: 10.1016/j. chc.2013.04.005. PMID: 24012076.
5. Ershova ES, Veiko NN, Nikitina SG, Balakireva EE, Martynov AV, Chudakova JM, Shmarina GV, Kostyuk SE, Salimova NA, Veiko RV, Porokhovnik LN, Asanov AY, Izhevskaia VL, Kutsev SI, Simashkova NV, Kostyuk SV. Ribosomal DNA Abundance in the Patient’s Genome as a Feasible Marker in Differential Diagnostics of Autism and Childhood-Onset Schizophrenia. J Pers Med. 2022;12(11):1796. doi: 10.3390/jpm12111796. PMID: 36579513 PMCID: PMC9693473.
6. Chestkov IV, Jestkova EM, Ershova ES, Golimbet VE, Lezheiko TV, Kolesina NY, Porokhovnik LN, Lyapunova NA, Izhevskaya VL, Kutsev SI, Veiko NN, Kostyuk SV. Abundance of ribosomal RNA gene copies in the genomes of schizophrenia patients. Schizophr Res. 2018;197:305–314. doi: 10.1016/j. schres.2018.01.001. PMID: 29336872.
7. Léger I, Guillaud M, Krief B, Brugal G. Interactive computer-assisted analysis of chromosome 1 colocalization with nucleoli. Cytometry. 1994;16(4):313– 323. doi: 10.1002/cyto.990160405. PMID: 7988293.
8. Paredes S, Maggert KA. Ribosomal DNA contributes to global chromatin regulation. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106(42):17829–17834. doi: 10.1073/ pnas.0906811106. PMID: 19822756 PMCID: PMC2764911.
9. Kobayashi T. A new role of the rDNA and nucleolus in the nucleus-rDNA instability maintains genome integrity. Bioessays. 2008;30(3):267–272. doi: 10.1002/bies.20723. PMID: 18293366.
10. Ayora M, Fraguas D, Abregú-Crespo R, Recio S, Blasco MA, Moises A, Derevyanko A, Arango C, Díaz-Caneja CM. Leukocyte telomere length in patients with schizophrenia and related disorders: a meta-analysis of case-control studies. Mol Psychiatry. 2022;27(7):2968–2975. doi: 10.1038/s41380-02201541-7. PMID: 35393557.
11. Wolkowitz OM, Jeste DV, Martin AS, Lin J, Daly RE, Reuter C, Kraemer H. Leukocyte telomere length: Effects of schizophrenia, age, and gender. J Psychiatr Res. 2017;85:42–48. doi: 10.1016/j.jpsychires.2016.10.015. PMID: 27835738.
12. Konkova MS, Ershova ES, Savinova EA, Malinovskaya EM, Shmarina GV, Martynov AV, Veiko RV, Zakharova NV, Umriukhin P, Kostyuk GP, Izhevskaya VL, Kutsev SI, Veiko NN, Kostyuk SV. 1Q12 Loci Movement in the Interphase Nucleus Under the Action of ROS Is an Important Component of the Mechanism That Determines Copy Number Variation of Satellite III (1q12) in Health and Schizophrenia. Front Cell Dev Biol. 2020 Jun 5;8:386. doi: 10.3389/fcell.2020.00386. PMID: 32714923; PMCID: PMC7346584.
13. McStay B, Grummt I. The epigenetics of rRNA genes: from molecular to chromosome biology. Annu Rev Cell Dev Biol. 2008;24:131–157. doi: 10.1146/annurev. cellbio.24.110707.175259. PMID: 18616426.
14. Moss T, Stefanovsky VY. At the center of eukaryotic life. Cell. 2002;109(5):545–548. doi: 10.1016/s00928674(02)00761-4. PMID: 12062097.
15. Grummt I. The nucleolus — guardian of cellular homeostasis and genome integrity. Chromosoma. 2013;122(6):487–497. doi: 10.1007/s00412-0130430-0. PMID: 24022641.
16. Ershova ES, Agafonova ON, Zakharova NV, Bravve LV, Jestkova EM, Golimbet VE, Lezheiko TV, Morozova AY, Martynov AV, Veiko RV, Umriukhin PE, Kostyuk GP, Kutsev SI, Veiko NN, Kostyuk SV. Copy Number Variation of Satellite III (1q12) in Patients with Schizophrenia. Front Genet. 2019;22:10:1132. doi: 10.3389/fgene.2019.01132. PMID: 31850056. PMCID: PMC6902095.
17. Ershova ES, Malinovskaya EM, Konkova MS, Veiko RV, Umriukhin PE, Martynov AV, Kutsev SI, Veiko NN, Kostyuk SV. Copy Number Variation of Human Satellite III (1q12) With Aging. Front Genet. 2019;10:704. doi: 10.3389/fgene.2019.00704. PMID: 31447880. PMCID: PMC6692473.
18. Bersani F, Lee E, Kharchenko PV, Xu AW, Liu M, Xega K, MacKenzie OC, Brannigan BW, Wittner BS, Jung H, Ramaswamy S, Park PJ, Maheswaran S, Ting DT, Haber DA. Pericentromeric satellite repeat expansions through RNA-derived DNA intermediates in cancer. Proc Natl Acad Sci USA. 2015;112(49):15148–1853. doi: 10.1073/pnas.1518008112. PMID: 26575630. PMCID: PMC4679016.
19. Ershova ES, Malinovskaya EM, Golimbet VE, Lezheiko TV, Zakharova NV, Shmarina GV, Veiko RV, Umriukhin PE, Kostyuk GP, Kutsev SI, Izhevskaya VL, Veiko NN, Kostyuk SV. Copy number variations of satellite III (1q12) and ribosomal repeats in health and schizophrenia. Schizophr Res. 2020;223:199–212. doi: 10.1016/j.schres.2020.07.022. PMID: 32773342
20. Li Z, Tang J, Li H, Chen S, He Y, Liao Y, Wei Z, Wan G, Xiang X, Xia K, Chen X. Shorter telomere length in peripheral blood leukocytes is associated with childhood autism. Sci Rep. 2014;4:7073. doi: 10.1038/ srep07073. PMID: 25399515; PMCID: PMC4233346.
21. Zhang T, Sun Y, Wei J, Zhao G, Hao W, Lv Z, Chen X, Liu Y, Wei F. Shorter telomere length in children with autism spectrum disorder is associated with oxidative stress. Front Psychiatry. 2023;14:1209638. doi: 10.3389/fpsyt.2023.1209638. PMID: 37333916; PMCID: PMC10272824.
22. Lewis CR, Taguinod F, Jepsen WM, Cohen J, Agrawal K, Huentelman MJ, Smith CJ, Ringenbach SDR, Braden BB. Telomere Length and Autism Spectrum Disorder within the Family: Relationships with Cognition and Sensory Symptoms. Autism Res. 2020;13(7):1094– 1101. doi: 10.1002/aur.2307. PMID: 32323911.
23. Valeeva LR, Abdulkina LR, Agabekian IA, Shakirov EV. Telomere biology and ribosome biogenesis: structural and functional interconnections. Biochem Cell Biol. 2023;101(5):394–409. doi: 10.1139/bcb-20220383
24. Ye Q, Apsley AT, Etzel L, Hastings WJ, Kozlosky JT, Walker C, Wolf SE, Shalev I. Telomere length and chronological age across the human lifespan: A systematic review and meta-analysis of 414 study samples including 743,019 individuals. Ageing Res Rev. 2023;90:102031. doi: 10.1016/j.arr.2023.102031. PMID: 37567392. PMCID: PMC10529491.
25. Rizvi S, Raza ST, Mahdi F. Telomere length variations in aging and age-related diseases. Curr Aging Sci. 2014;7(3):161–167. doi: 10.2174/187460980866615 0122153151. PMID: 25612739.
26. D’Mello MJ, Ross SA, Briel M, Anand SS, Gerstein H, Paré G. Association between shortened leukocyte telomere length and cardiometabolic outcomes: systematic review and meta-analysis. Circ Cardiovasc Genet. 2015;8(1):82–90. doi: 10.1161/CIRCGENETICS.113.000485 PMID: 25406241.
27. Veiko NN, Ershova ES, Veiko RV, Umriukhin PE, Kurmyshev MV, Kostyuk GP, Kutsev SI, Kostyuk SV. Mild cognitive impairment is associated with low copy number of ribosomal genes in the genomes of elderly people. Front Genet. 2022;13:967448. doi: 10.3389/ fgene.2022.967448. PMID: 36199570. PMCID: PMC9527325.
28. Böyum A. Separation of leukocytes from blood and bone marrow. Introduction. Scand J Clin Lab Invest Suppl. 1968;97:7. PMID: 5707208.
29. Cooke HJ, Hindley J. Cloning of human satellite III DNA: different components are on different chromosomes. Nucleic Acids Res. 1979;6(10):3177–3197. doi: 10.1093/nar/6.10.3177. PMID: 573470 PMCID: PMC327928.
30. Никитина СГ, Ершова ЕС, Чудакова ЮМ, Шмарина ГВ, Вейко НН, Мартынов АВ, Костюк СЭ, Модестов АА, Рожнова ТМ, Ижевская ВЛ, Костюк СВ, Симашкова НВ. Окислительные повреждения ДНК клеток периферической крови и внеклеточной ДНК плазмы крови как показатель тяжести окислительного стресса при расстройствах аутистического спектра и шизофрении у детей. Психиатрия. 2021;19(4):15–25. doi: 10.30629/2618-6667-2021-19-4-15-25
Рецензия
Для цитирования:
Ершова Е.С., Чудакова Ю.М., Вейко Н.Н., Мартынов А.В., Костюк С.Э., Костюк С.В., Никитина С.Г., Балакирева Е.Е. Вариация содержания трех тандемных повторов в ДНК лейкоцитов крови детей с психическими нарушениями как потенциальный маркер дифференциальной диагностики шизофрении и расстройств аутистического спектра. ПСИХИАТРИЯ. 2024;22(6):16-26. https://doi.org/10.30629/2618-6667-2024-22-6-16-26
For citation:
Ershova E.S., Chudakova Yu.M., Veiko N.N., Martynov A.V., Kostyuk S.E., Kostyuk S.V., Nikitina S.G., Balakireva E.E. Variation in the Content of Three Tandem Repeats (Ribosomal, Satellite III and Telomeric) in the DNA of Blood Leukocytes of Children with Mental Disorders, as a Potential Marker for the Differential Diagnosis of Childhood Schizophrenia and Autism Spectrum Disorders. Psychiatry (Moscow) (Psikhiatriya). 2024;22(6):16-26. (In Russ.) https://doi.org/10.30629/2618-6667-2024-22-6-16-26
Просмотров:
170
Послать статью по эл. почте 
