Ассоциация полиморфизмов генов про- и противовоспалительных цитокинов и С-реактивного белка с синдромальными типами униполярной депрессии

Обоснование: системное воспаление играет значимую роль в развитии униполярной депрессии. В большинстве исследований, посвященных воспалительным маркерам, униполярные депрессивные расстройства рассматривают как единую нозологическую категорию без выделения синдромальных типов, хотя вклад воспалительных механизмов в формирование синдромальных вариантов заболевания неодинаков. Генетические полиморфизмы, влияющие на экспрессию про- и противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-6, ИЛ-1B и С-реактивного белка (СРБ), могут определять синдромальную принадлежность униполярных депрессивных расстройств. Цель исследования: изучить функционально значимые однонуклотидные полиморфизмы генов ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-6, ИЛ-1B и CРБ у пациентов с униполярными депрессивными расстройствами и их возможные ассоциации с синдромальными типами заболевания. Пациенты, материалы и методы: в исследовании участвовали пациенты с верифицированным диагнозом униполярного депрессивного расстройства (коды МКБ-10 F32, F33, F34.1, DSM-V 296.2, 296.3, 300.4) в возрасте от 18 до 65 лет, проходившие лечение в период с мая 2021 г. по апрель 2024 г. Определение синдромального типа депрессии проводили на основе ведущей симптоматики согласно МКБ-10 и DSM-5 (меланхолический, атипичный и тревожный). Генотипирование осуществляли методом плавления высокого разрешения HRM (High Resolution Melting) на ПЦР-системе Applied Biosystems QuantStudio 7 Flex Real-Time PCR System (ThermoFisher, США). Статистический анализ данных был выполнен с использованием программного обеспечения «R». Результаты: выборку исследования из 93 пациентов (n = 93) разделили на три подгруппы в соответствии с синдромальным типом депрессии: меланхолический (n = 34; 36,5%), атипичный (n = 19; 20,4%) и тревожный (n = 40; 43%). Носительство А-аллеля ИЛ-10 (rs1800872) было ассоциировано с меланхолическим типом (ОШ = 1,95, скорр. р = 0,0247), генотипа С/С ИЛ-4 (rs2243250) (ОШ = 3,61, скорр. р = 0,0121) и генотипа А/А СРБ (rs2794521) (ОШ = 3,35, скорр. р = 0,0037) — с атипичным, а генотипа Т/Т ИЛ-4 (rs2243250) и генотипов С/С и C/G ИЛ-6 (rs1800795) — с тревожным типом депрессии, при этом носительство упомянутых генотипов ИЛ-6 могло как повышать, так и снижать риск тревожной депрессии в зависимости от этнической принадлежности (ОШ = 6,33; скорр. р = 0,013; ОШ = 0,004, скорр. p = 0,006). Полиморфизм гена ИЛ1-B rs16944 не был ассоциирован ни с одним из синдромальных типов. Выводы: выявлены статистически значимые ассоциации генетических полиморфизмов ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-6 и СРБ с меланхолическим, атипичным и тревожным типами униполярной депрессии. Дальнейшее изучение этих полиморфизмов может способствовать разработке персонифицированных подходов к диагностике и лечению униполярных депрессивных расстройств.

1. Pitsillou E, Bresnehan SM, Kagarakis EA, Wijoyo SJ, Liang J, Hung A, Karagiannis TC. The cellular and molecular basis of major depressive disorder: towards a unifled model for understanding clinical depression. Mol Biol Rep. 2020;47(1):753–770. doi: 10.1007/s11033-019-05129-3

2. Dadkhah M, Jafarzadehgharehziaaddin M, Molaei S, Akbari M, Gholizadeh N, Fathi F. Major depressive disorder: Biomarkers and biosensors. Clin Chim Acta. 2023;547:117437. doi: 10.1016/j.cca.2023.117437

3. Шмуклер АБ, Кибитов АО, Мазо ГЭ, Рукавишников ГВ, Незнанов НГ. Сетевой анализ как перспективный метод изучения генетической архитектуры депрессии. Социальная и клиническая психиатрия. 2020;30(4):69–75. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/setevoy-analiz-kak-perspektivnyy-metod-izucheniya-geneticheskoy-arhitektury-depressii

4. Мазо ГЭ, Рукавишников ГВ, Кибитов АО. Терапевтическая резистентность при депрессии с позиции генетики и фармакогенетики. Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтерева. 2019;(4–1):43–47. https://doi.org/10.31363/2313-7053-2019-4-1-43-47

5. Barlati S, Minelli A, Nibbio G, Bertoni L, Necchini N, Paolini S, Muscarella A, Ubertino UB, Calzavara-Pinton I, Vita A, Gennarelli M. The role of pharmacogenetics in the treatment of major depressive disorder: a critical review. Front Psychiatry. 2023;14:1307473. doi: 10.3389/fpsyt.2023.1307473

6. Neuteboom D, Zantvoord JB, Goya-Maldonado R, Wilkening J, Dols A, van Exel E, Lok A, de Haan L, Scheepstra KWF. Accelerated intermittent theta burst stimulation in major depressive disorder: A systematic review. Psychiatry Res. 2023;327:115429. doi: 10.1016/j.psychres.2023.115429

7. Beurel E, Toups M, Nemeroff CB. The Bidirectional Relationship of Depression and Inflammation: Double Trouble. Neuron. 2020;107(2):234–256. doi: 10.1016/j.neuron.2020.06.002

8. Kouba BR, de Araujo Borba L, Borges de Souza P, Gil-Mohapel J, Rodrigues ALS. Role of Inflammatory Mechanisms in Major Depressive Disorder: From Etiology to Potential Pharmacological Targets. Cells. 2024;13(5):423. doi: 10.3390/cells13050423

9. Li Y, Yue Y, Chen S, Jiang W, Xu Z, Chen G, Zhu Z, Tan L, Yuan Y. Combined serum IL-6, C-reactive protein, and cortisol may distinguish patients with anhedonia in major depressive disorder. Front Mol Neurosci. 2022;15:935031. doi: 10.3389/fnmol.2022.935031

10. Milaneschi Y, Lamers F, Berk M, Penninx BWJH. Depression Heterogeneity and Its Biological Underpinnings: Toward Immunometabolic Depression. Biol Psychiatry. 2020;88(5):369–380. doi: 10.1016/j.biopsych.2020.01.014

11. Zadka Ł, Dzięgiel P, Kulus M, Olajossy M. Clinical Phenotype of Depression Affects Interleukin-6 Synthesis. J Interferon Cytokine Res. 2017;37(6):231–245. doi: 10.1089/jir.2016.0074

12. Чалая ЕБ, Будза ВГ, Друзь ВФ, Чалый ВА, Чалая ИВ. Характеристика клинических особенностей депрессивных расстройств в постинсультном периоде у больных с двигательными нарушениями. Медицинский альманах. 2017;(5):28–31. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/harakteristika-klinicheskih-osobennostey-depressivnyh-rasstroystv-v-postinsultnom-periode-u-bolnyh-s-dvigatelnymi-narusheniyami

13. Ахапкин РВ, Маслова МА, Файзуллоев АЗ. Влияние антидепрессивной терапии на когнитивные нарушения у больных с депрессивными расстройствами. Российский психиатрический журнал. 2015;(4):80–83. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/vliyanie-antidepressivnoy-terapii-na-kognitivnye-narusheniya-u-bolnyh-s-depressivnymi-rasstroystvami

14. Смулевич АБ, Дубницкая ЭБ, Читлова ВВ. Тревожная депрессия: проблема типологии и конституционального предрасположения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(1):56-68.

15. Алфимова МВ, Коровайцева ГИ, Габаева МВ, Плакунова ВВ, Лежейко ТВ, Голимбет ВЕ. Генетический полиморфизм цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-4 и TNF-α как фактор, модифицирующий влияние неблагоприятного детского опыта на симптоматику шизофрении. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2022;122(9):110–117. doi: 10.17116/jnevro2022122091110

16. Traks T, Koido K, Eller T, Maron E, Kingo K, Vasar V, Vasar E, Kõks S. Polymorphisms in the interleukin-10 gene cluster are possibly involved in the increased risk for major depressive disorder. BMC Med Genet. 2008;9:111. doi: 10.1186/1471-2350-9-111

17. Голимбет ВЕ, Волель БА, Коровайцева ГИ, Каспаров СВ, Кондратьев НВ, Копылов ФЮ. Связь генов воспалительных факторов с невротизмом, тревожностью и депрессией у мужчин с ишемической болезнью сердца. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(3):74–79. doi: 10.17116/jnevro20171173174-79

18. Лежейко ТВ, Тихонов ДВ, Жело ВК, Габаева МВ, Коровайцева ГИ, Боев ОИ, Голимбет ВЕ. Молекулярно-генетическая дифференциация депрессии при аффективной патологии и шизофрении с депрессивными расстройствами: роль полиморфизма IL-1 Р -511C/T. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2021;(4):371–375. doi: 10.14300/mnnc.2021.16088

19. R Core Team (2022), R: A language and environment for statistical computing, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria, R version 4.2.2 (2022-10-31))

20. Lamers F, Bot M, Jansen R, Chan MK, Cooper JD, Bahn S, Penninx BW. Serum proteomic profiles of depressive subtypes. Transl Psychiatry. 2016;6(7):e851. doi: 10.1038/tp.2016.115 PMID: 27404283; PMCID: PMC5545705

21. Bernier V, Alsaleh G, Point C, Wacquier B, Lanquart JP, Loas G, Hein M. Low-Grade Inflammation Associated with Major Depression Subtypes: A Cross-Sectional Study. Brain Sci. 2024;14(9):850. doi: 10.3390/brain-sci14090850

22. Liu H, Wu X, Wang Y, Liu X, Peng D, Wu Y, Chen J, Su Y, Xu J, Ma X, Li Y, Shi J, Yang X, Rong H, Forti MD, Fang Y. TNF-α, IL-6 and hsCRP in patients with melancholic, atypical and anxious depression: an antibody array analysis related to somatic symptoms. Gen Psychiatr. 2022;35(4):e100844. doi: 10.1136/gpsych-2022-100844

23. Spoelma MJ, Serafimovska A, Parker G. Differentiating melancholic and non-melancholic depression via biological markers: A review. World J Biol Psychiatry. 2023;24(9):761–810. doi: 10.1080/15622975.2023.2219725

24. Lin YS, Tsai SJ, Chen MH. Associations between Brain-derived Neurotrophic Factor Val66Met Polymorphism, Melancholic Feature, and Treatment Refractoriness in Patients with Treatment-Resistant Depression. Taiwanese Journal of Psychiatry, 2022;36(2);68–73. doi: 10.4103/TPSY.TPSY_15_22

25. Bakusic J, Vrieze EDM, Ghosh A, Pizzagalli DA, Bekaert S, Claes L, Godderis L: Interplay of Val66Met and BDNF methylation: effect on reward learning and cognitive performance in major depression. Clin Epigenetics., 2021;13(1):149. doi: 10.1186/s13148-021-01136-z

26. Gaspersz R, Lamers F, Wittenberg G, Beekman ATF, van Hemert AM, Schoevers RA, Penninx BWJH. The role of anxious distress in immune dysregulation in patients with major depressive disorder. Transl Psychiatry. 2017;7(12):1268. doi: 10.1038/s41398-017-0016-3

27. Ross RA, Foster SL, Ionescu DF. The Role of Chronic Stress in Anxious Depression. Chronic Stress (Thousand Oaks). 2017;1:2470547016689472. doi: 10.1177/2470547016689472

28. Köhler-Forsberg O, Buttenschøn HN, Tansey KE, Maier W, Hauser J, Dernovsek MZ, Henigsberg N, Souery D, Farmer A, Rietschel M, McGuffin P, Aitchison KJ, Uher R, Mors O. Association between C-reactive protein (CRP) with depression symptom severity and specific depressive symptoms in major depression. Brain Behav Immun. 2017;62:344–350. doi: 10.1016/j.bbi.2017.02.020

29. Moilanen P, Liukkonen T, Jokelainen J, Keinänen-Kiukaanniemi S, Puukka K, Timonen M, Auvinen J, Eskola P. Cross-sectional analysis of depressive symptom profiles and serum C-reactive protein levels: data from the Northern Finland 1966 birth cohort. Nord J Psychiatry. 2024;78(2):95–102. doi: 10.1080/08039488.2023.2274341

30. Paganin W, Signorini S. Inflammatory biomarkers in depression: scoping review. BJPsych Open. 2024;10(5):e165. doi: 10.1192/bjo.2024.787

31. Stolfi F, Brasso C, Raineri D, Landra V, Mazzucca CB, Ghazanfar A, Scotti L, Sinella R, Villari V, Cappellano G, Rocca P, Chiocchetti A. Deep immunophenotyping of circulating immune cells in major depressive disorder patients reveals immune correlates of clinical course and treatment response. Brain Behav Immun Health. 2024;43:100942. doi: 10.1016/j.bbih.2024.100942

32. Goldsmith DR, Rapaport MH, Miller BJ. A meta-analysis of blood cytokine network alterations in psychiatric patients: comparisons between schizophrenia, bipolar disorder and depression. Mol Psychiatry. 2016;21(12):1696–1709. doi: 10.1038/mp.2016.3

33. Yang C, Tiemessen KM, Bosker FJ, Wardenaar KJ, Lie J, Schoevers RA. Interleukin, tumor necrosis factor-α and C-reactive protein profiles in melancholic and non-melancholic depression: A systematic review. J Psychosom Res. 2018;111:58–68. doi: 10.1016/j.jpsychores.2018.05.008

34. Koido K, Eller T, Kingo K, Kõks S, Traks T, Shlik J, Vasar V, Vasar E, Maron E. Interleukin 10 family gene polymorphisms are not associated with major depressive disorder and panic disorder phenotypes. J Psychiatr Res. 2010;44(5):275–7. doi: 10.1016/j.jpsychires.2009.09.001

35. Jun TY, Pae CU, Chae JH, Bahk WM, Kim KS, Han H. Report on IL-10 gene polymorphism at position-819 for major depression and schizophrenia in Korean population. Psychiatry Clin Neurosci. 2002;56(2):177–80. doi: 10.1046/j.1440-1819.2002.00943.x

36. Martin C, Tansey KE, Schalkwyk LC, Powell TR. The inflammatory cytokines: molecular biomarkers for major depressive disorder? Biomark Med. 2015;9(2):169–80. doi: 10.2217/bmm.14.29

37. Holtzman S, Abbey SE, Chan C, Bargman JM, Stewart DE. A genetic predisposition to produce low levels of IL-10 is related to depressive symptoms: a pilot study of patients with end stage renal disease. Psychosomatics. 2012;53(2):155–61. doi: 10.1016/j.psym.2011.10.001

38. Gao L, Li Z, Chang S, Wang J. Association of interleukin-10 polymorphisms with schizophrenia: a meta-analysis. PLoS One. 2014;9(3):e90407. doi: 10.1371/journal.pone.0090407

39. Михайлова ВА, Алфимова МВ, Плакунова ВВ, Лежейко ТВ, Голимбет ВЕ. Негативные симптомы шизофрении: вклад полиморфизмов генов ИЛ-1β, ИЛ-4 и ИЛ-10 и неблагоприятного детского опыта. Российский психиатрический журнал. 2024;(4):48–54.

40. Мосолов СН. Диагностика и терапия депрессии при шизофрении. Consortium Psychiatricum. 2020;1(2):29–42. doi: 10.17650/2712-7672-2020-1-2-29-42

41. Бархатова АН, Кананович ПС, Коляго ОО. К вопросу сопряженности депрессивных и негативных расстройств при шизофрении. Социальная и клиническая психиатрия. 2021;31(3):21–26. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/k-voprosu-sopryazhennosti-depressivnyh-i-negativnyh-rasstroystv-pri-shizofrenii-rasstroystv-pri-shizofrenii

42. Kovacs D, Eszlari N, Petschner P, Pap D, Vas S, Kovacs P, Gonda X, Bagdy G, Juhasz G. Interleukin-6 promoter polymorphism interacts with pain and life stress influencing depression phenotypes. J Neural Transm (Vienna). 2016;123(5):541–8. doi: 10.1007/s00702-016-1506-9

43. Гафаров ВВ, Громова ЕА, Панов ДО, Максимов ВН, Гагулин ИВ, Гафарова АВ. Депрессия и полиморфизм G-174C (rs1800795) гена IL-6 в открытой популяции 25–44 лет в России/Сибири (международная программа ВОЗ «МОНИКА-психосоциальная). Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2022;14(5):22–27. doi: 10.14412/2074-2711-2022-5-22-27

44. Toma FM, Kalam KT, Haque MA, Reza S, Akter R, Islam MS, Islam MR, Nahar Z. Interleukin-1β rs16944 and rs1143627 polymorphisms and risk of developing major depressive disorder: A case-control study among Bangladeshi population. PLoS One. 2025;20(1):e0317665. doi: 10.1371/journal.pone.0317665

45. Huang HY, Yu RL, Tsai WF, Chuang WL, Huang JF, Dai CY, Tan CH. Impact of interleukin-1β single nucleotide polymorphisms and depressive symptoms in individuals with chronic viral hepatitis. Kaohsiung J Med Sci. 2024;40(1):94–104. doi: 10.1002/kjm2.12776