Ультраструктурные нарушения отростков астроцитов в префронтальной и зрительной коре при шизофрении

Цель: провести морфометрическое электронномикроскопическое исследование отростков астроцитов (0А) в префронтальной коре (ПФК) и зрительной коре (ЗК), включая 0А, прилежащие к синапсам на шипиках дендритов, в ПФК и ЗК при шизофрении и в контроле.

Материал и методы: исследованы ПФК (поле 10 по Бродману) и ЗК (поле 17 по Бродману) в 20 аутопсийных случаях шизофрении и 16 нормальных контрольных случаях. Определяли объемную фракцию (Vv) 0А и содержащихся в них митохондрий в слоях I и II в группах шизофрении и контрольной.

Результаты: в ПФК в слое I показано снижение Vv 0А (-31%, р < 0,05), содержащихся в них митохондрий (-48%, р < 0,05) и Vv 0А, прилежащих к аксошипиковым синапсам (-44%, р < 0,05) при шизофрении по сравнению с контролем. В ЗК в слое I значимых изменений не найдено. В слое II только в ЗК показано снижение Vv 0А (-38%, р < 0,01).

Заключение: регрессивное снижение объемной фракции 0А при шизофрении регионально специфично, может быть связано со снижением численной плотности аксошипиковых синапсов и нарушением функциональной активности в ПФК. Эти изменения могут быть результатом дизонтогенеза при шизофрении.

1. Zhou Y., Fan L., Qiu C., Jiang T. Prefrontal cortex and the dysconnectivity hypothesis of schizophrenia. Neurosd. Bull. 2015;31(2):207-219. doi: 0.1007/s12264-014-1502-8

2. Sanfilipo M., Lafargue T., Rusinek H., Arena L., Loneragan C., Lautin A., Feiner D., Rotrosen J., Wolkin A. Volumetric measure of the frontal and temporal lobe regions in schizophrenia: relationship to negative symptoms. Arch. Gen. Psychiatry. 2000; 57:471 -480.

3. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo J.J., Makkos Z., Mettzer H., Overholser J., Stockmeier C. Layer-specific reductions in GFAP-reactive astroglia in the dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia. Schizophr. Res. 2002;57(2-3):127-138.

4. Schnieder T.P„ Dwork A.J. Searching for neuropathology: gliosis in schizophrenia. Biol. Psychiatry. 2011;69(2):3134-3139. DOI: 10.1016/j.biopsych.2010.08.027

5. Востриков B.M., Уранова H.A., Рахманова В.И., Орловская Д.Д. Сниженная плотность олигодендроглии в префронтальной коре при шизофрении. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 2004;104(1):47-51.

6. Vostrikov V., Orlovskaya D., Uranova N. Deficit of pericapillary oligodendrocytes in the prefrontal cortex in schizophrenia. World J. BioL Psychiatry. 2008;9:34-42.

7. Thune J.J., Uylings H.B., Pakkenberg B. No deficit in total number of neurons in the prefrontal cortex in schizophrenics. J. Psychiatr. Res. 2001;35:15-21.

8. Black J.E., Kodish I.M., Grossman A.W., Klintsova A.Y., Orlovskaya D., Vostrikov V., Uranova N.. Greenough W.T. Pathology of layer V pyramidal neurons in the prefrontal cortex of patients with schizophrenia. Am. J. Psychiatry. 2004;161:742-744.

9. Harrison P.J., Weinberger D.R. Schizophrenia genes, gene expression, and neuropathology: on the matter of their convergence. Mol. Psychiatry. 2005;10(1):40-68.

10. Ellis S.E., Panitch R., West A.B., Arking D.E. Transcriptome analysis of cortical tissue reveals shared sets of downregulated genes in autism and schizophrenia. Transl. Psychiatry. 2016;6:e817. DOI: 10.1038/tp.2016.87

11. Roberts R.C., Conley R., Kung L, Peretti F.J., Chute D.J. Reduced striatal spine size in schizophrenia: a postmortem ultrastructural study. Neuroreport. 1996;7(6):1214-1218.

12. Uranova N., Orlovskaya D., Zimina I., Vikhreva 0., Rachmanova V., Klintsova A., Black J.E., Grenough W.T. Decreased synaptic size in schizophrenic cortex: a postmortem morphometric electron microscopic study. 30th Annual Meeting of the Society for Neuroscience Abstracts. 2000;26:1558-1558.

13. Uranova N.A., Casanova M.F., DeVaughn N.M., Orlovskaya D.D., Denisov D.V. Uttrastructural alterations of synaptic contacts and astrocytes in postmortem caudate nucleus of schizophrenic patients. Schizophr. Res. 1996;22:81-83.

14. Kung U Roberts R.C. Mitochondrial pathology in human schizophrenic striatum: a postmortem ultrastructural study. Synapse. 1999;31(1):67-75.

15. Somerville S.M., Conley R.R., Roberts R.C. Mitochondria in the striatum of subjects with schizophrenia. World J. Biol. Psychiatry. 2011;12(1):48-56. DOI: 10.3109/15622975.2010.505662

16. Roberts R.C., Barksdale K.A., Roche J.K., Lahti A.C. Decreased synaptic and mitochondrial density in the postmortem anterior cingulate cortex in schizophrenia. Schizophr. Res. 2015; 168(1-2):543-553. DOI: 10.1016/j.schres.2015.07.01

17. Уранова H.A., Вихрева O.B., Рахманова В.И., Клинцова А.Ю., Блэк Д., Гринау В.Т., Орловская Д.Д. Нарушения численной плотности синаптических связей в коре больших полушарий при шизофрении. Вестник РАМН. 2007;3:8-14.

18. Perez-Alvarez A., Navarrete М., Covelo A., Martin E.D., Araque A. Structural and functional plasticity of astrocyte processes and dendritic spine interactions. J. Neurosci. 2014;34(38): 12738-12744. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2401-14.2014

19. Boksha I.S., Tereshkina E.B., Burbaeva G.Sh. Glutamine synthetase and glutamine synthetase-like protein from human brain, purification and comparative characterization. J. Neurochem. 2000;75:2574-2582.

20. Burbaeva G.S, Boksha I.S., Tereshkina E.B., Savushkina O.K., Starodubtseva L.L, Turishcheva M.S., Mukaetova-Ladinska E. Systemic neurochemical alterations in schizophrenic brain glutamate metabolism in focus. Neurochem. Res. 2007;32(9): 1434-1444. doi.org/10.1007/S11064-007-9328-7

21. Xia M., Abazyan A., Yan Jouroukhin Y., Pletnikov M. Behavioral sequelae of astrocyte dysfunction: focus on animal models of schizophrenia. Schizophr Res. 2016; 176(1):72—82. DOI: 10.1016/j.schres.2014.10.044

22. Webster M., Knable M., Johnston-Wilson N., Nagata K., Inagaki M„ Yolken R. Immunohistochemical localization of phosphorylated glial fibrillary acidic protein in the prefrontal cortex and hippocampus from patients with schizophrenia, bipolar disorder, and depression. Brain Behav. ImmunoL 2001;15:388-400.

23. Steffek A.E., McCullumsmith R.E., Haroutunian V., Meador-Woodruff J.H. Cortical expression of glial fibrillary acidic protein and glutamine synthetase is decreased in schizophrenia. Schizophr. Res. 2008;103:71-82.

24. Feresten A.H., Barakauskas V., Ypsilanti A., Barr A.M., Beasley C.L Increased expression of glial fibrillary acidic protein in prefrontal cortex in psychotic illness. Schizophr. Res. 2013; 150:252-257.

25. Catts V.S., Wong J., Fillman S.G., Fung S.J., Weickert S.C. Increased expression of astrocyte markers in schizophrenia: Association with neuroinflammation. Aust. NZ.J. Psychiatry. 2014;48(8):722-734. DOI: 10.1177/0004867414531078

26. Kolomeets N.S., Uranova N. Ultrastructural abnormalities of astrocytes in the hippocampus in schizophrenia and duration of illness: a postmortem morphometric study. World J. Biol. Psychiatry. 2010;11(2):282-292.

27. Blanco-Suarez E., Caldwell A.L., Allen N.J. Role of astrocyte-synapse interactions in CNS disorders. J. Physiol. 2017;595(6): 1903-1916. DOI: 10.1113/JP270988

28. Sirevaag A.M., Greenough WT. Plasticity of GFAP-immunoreactive astrocyte size and number in visual cortex of rats reared in complex environments. Brain Res. 1991;540(1-2):273-278.

29. Greenough W.T., Chang F.L. Dendritic pattern formation involves both oriented regression and oriented growth in the barrels of mouse somatosensory cortex. Brain Res. 1988;471(1):148-152.

30. Ойфа А.И., Уранова H.A. Электронномикроскопический анализ цитоархитектонических нарушений в коре мозга при шизофрении. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1991;91(10):48-52.

31. Davis J.M. Dose equivalence of the antipsychotic drugs. J. Psychiat. Res. 1974;11:65-69.

32. Woods S.W. Chlorpromazine equivalent doses for the new atypical antipsychotics. J. Clin. Psychiatry. 2003;64(6):663-667.

33. Питерс А., Палей С., Уэбстер Г. Ультраструктура нервной системы. Пер. с англ. М.: Мир, 1972.

34. Gundersen H.J., Bagger Р., Bendtsen T.F., Evans S.M., Korbo L.,Marcussen N., Moller A., Nielsen K., Nyengaard J.R., Pakkenberg B. The new stereological tools: disector, fractionator, nucleator and point sampled intercepts and their use in pathological research and diagnosis. APMIS. 1988;96:857-881.

35. Konopaske G.T., Dorph-Petersen K.A., Pierri J.N., Wu Q., Sampson A.R., Lewis D.A. Effect of chronic exposure to antipsychotic medication on cell numbers in the parietal cortex of macaque monkeys. Neuropsychopharmacol. 2007;32:1216-1223.

36. Коломеец H.C., Востриков B.M., Уранова H.A. Влияние сыворотки крови больных шизофренией на монотерапии оланзапином на ультраструктуру астроцитов в органотипической культуре ткани эмбрионального мозга человека. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016; 116(5):65-70. DOI: 10.17116/jnevro20161165165-70

37. Sullivan C.R., O'Donovan S.M., McCullumsmith R.E., Ramsey A. Defects in Bioenergetic Coupling in Schizophrenia. Biol. Psychiatry. 2017 pii: S0006-3223(17)32099-1. DOI:10.1016/j.biopsych.2017.10.014

38. Rezin G.T., Amboni G., Zugno A.I., Quevedo J., Streck E.L. Mitochondrial dysfunction and psychiatric disorders. Neurochem. Res. 2009;34(6): 1021-1029. DOI: 10.1007/S11064-008-9865-8

39. Ben-Shachar D., Karry R. Neuroanatomical pattern of mitochondrial complex I pathology varies between schizophrenia, bipolar disorder and major depression. PLoS One. 2008;3(11):e3676. DOI:10.1371/journal.pone.0003676

40. Martins-de-Souza D., Harris L.W., Guest P.C., Bahn S. The role of energy metabolism dysfunction and oxidative stress in schizophrenia revealed by proteomics. Antioxid Redox Signal. 2011; 15(7):2067-2079. DOI: 10.1089/ars.2010.3459

41. van de Ven V., Rotarska Jagiela A., Oertel-Knochel V., Linden D.E.J. Reduced intrinsic visual cortical connectivity is associated with impaired perceptual closure in schizophrenia. Neuroimage Clin. 2017;15:45-52. DOI: 10.1016/j.nicL2017.04.012

42. Lang X., Wang L, Zhuo C.J., Jia F., Wang L.N., Wang C.L Reduction of Interhemispheric Functional Connectivity in Sensorimotor and Visual Information Processing Pathways in Schizophrenia. Chin. Med. J. (Engl) 2016;129(20):2422-2426. DOI: 10.4103/0366-6999.191758

43. Muly E.C., Maddox M., Smith Y. Distribution of mGluRlalpha and mGluR5 immunolabeling in primate prefrontal cortex. J. Comp. Neurol. 2003;467(4):521-535.

44. Roberts R.C., Roche J.K., McCullumsmith R.E. Localization of excitatory amino acid transporters EAAT1 and EAAT2 in human postmortem cortex: alight and electron microscopic study. Neuroscience. 2014;277:522-540.

45. Dracheva S., McGurc S.R., Haroutunian V. mRNA expression of AMPA receptors and AMPA receptor binding proteins in the cerebral cortex of elderly schizophrenics. J. Neurosci. Res. 2005;79(6):868-878.

46. van Elst L.T., Valerius G., Buchert M., Thiel T., Rusch N., ВиЫ E., Hennig 3., Ebert D., Olbrich H.M. Increased prefrontal and hippocampal glutamate concentration in schizophrenia: evidence from a magnetic resonance spectroscopy study. Biol. Psychiatry. 2005;58(9):724-730.

47. Scarr E., Beneyto M., Meador-Wood ruff 3.H., Deans B. Cortical glutamatergic markers in schizophrenia. Neuropsychopharmacology. 2005; 30(8): 1521-1531.

48. Goudriaan A., de Leeuw C., Ripke S., Hultman C.M., Sklar Sullivan P.F., Smit A.B., Posthuma D., Verheijen M.H. Specific Glial Functions Contribute to Schizophrenia Susceptibility. Schizophr. Bull. 2014;40:925-935.

49. Hagihara H., Ohira K., Takao K., Miyakawa T. Transcriptomic evidence for immaturity of the prefrontal cortex in patients with schizophrenia. Mol. Brain. 2014;7:41-41.

50. Markham 3.A., Mullins S.E., Koenig 3.1. Periadolescent maturation of the prefrontal cortex is sex-specific and is disrupted by prenatal stress. J. Comp. Neurol. 2013;521:1828-1843.