Полимеризация тубулина и его колхицинсвязывающая активность в различных структурах головного мозга в норме и при шизофрении

Обоснование: нарушения цитоскелета нейронов при психических заболеваниях вызывают интерес к изучению микротрубочек и белков, входящих в их состав. Тубулин (основной белок микротрубочек) обладает специфическими свойствами: обратимо полимеризоваться в микротрубочки и связывать митотический яд колхицин в эквимолярных количествах.

Цель исследования: оценить процесс полимеризации тубулина по изменению светорассеяния и определить уровень связывания колхицина в различных структурах головного мозга в норме и при шизофрении.

Материал и методы: исследованы аутопсийные образцы головного мозга больных шизофренией (п = 6) и контрольной группы (п = 9). Образцы префронтальной (поле 10), височной (поле 21), лимбической коры (поля 23/24) и таламуса выделены по картам Бродмана. Изменение светорассеяния и колхицинсвязывающую активность тубулина определяли, как описано ранее.

Результаты: в исследуемых регионах мозга при шизофрении полимеризация тубулина в микротрубочки не нарушена, кроме лимбической коры, в которой выявлено незначительное, но достоверное снижение светорассеяния. В то же время связывание колхицина снижено при шизофрении во всех исследованных областях коры. Это снижение не зависело от возраста, пола, постмортального интервала. В таламусе колхицинсвязывающая активность не изменялась, но при этом она была ниже, чем в полях коры в контрольной группе и при шизофрении.

Заключение: при шизофрении выявлено снижение колхицинсвязывающей активности, и следовательно, и количества тубулина в исследуемых областях коры головного мозга, что может быть следствием патологического процесса, затрагивающего кору, но не подкорковые структуры мозга. Однако этот процесс не вызывал нарушения полимеризации тубулина в микротрубочки. Полученные результаты подтверждают данные литературы об изменении цитоскелета при шизофрении именно в этих полях коры.

1. Пчицкая ЕИ, Жемков ВА, Безпрозванный ИБ. Динамические микротрубочки при болезни Альцгеймера: связь с патологией дендритных шипиков. Биохимия. 2018;83(9):1343-1350. DOI:10.1134/S0320972518090087.

2. Marchisella F, Coffey ET, Hollos P. Microtubule and microtubule associated protein anomalies in psychiatric disease. Cytoskeleton (Hoboken). 2016;73(10):596-611. DOI: 10.1002/cm.21300.

3. Behan AT, Byrne C, Dunn MJ, et al. Proteomic analysis of membrane microdomain-associated proteins in the dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia and bipolar disorder reveals alterations in LAMP, STXBP1 and BASP1 protein expression. Mol. Psychiatry. 2009;14(6):601-613. DOI: 10.1038/mp.2008.7

4. Jaworski J, Kapitein LC, Gouveia SM, et al. Dynamic microtubules regulate dendritic spine morphology and synaptic plasticity. Neuron. 2009;61(1):85-100. DOI: 10.1016/j.neuron.2008.11.013.

5. Gu J, Zheng JQ. Microtubules in Dendritic Spine Development and Plasticity. Open Neurosci. J. 2009;3:128-133. DOI: 10.2174/1874082000903020128.

6. Martins-de-Souza D, Schmitt A, Roder R, et al. Sex-specific proteome differences in the anterior cingulate cortex of schizophrenia. J. Psychiatr. Res. 2010;44(14):989-991. DOI: 10.1016/j.jpsychires.2010.03.003.

7. Verstraelen P, Detrez JR, Verschuuren M, et al. Dysregulation of Microtubule Stability Impairs Morphofunctional Connectivity in Primary Neuronal Networks. Front Cell. Neurosci. 2017;11:173. DOI: 10.3389/fncel.2017.00173.

8. Andrieux A, Salin P, Schweitzer A, et al. Microtubule stabilizer ameliorates synaptic function and behavior in a mouse model for schizophrenia. Biol. Psychiatry. 2006;60(11):1224-1230. DOI: 10.1016/j.biopsych.2006.03.048.

9. Gardiner J, Overall R, Marc J. The microtubule cytoskeleton acts as a key downstream effector of neurotransmitter signaling. Synapse. 2011;65(3):249-256. DOI:10.1002/syn.20841.

10. Janke C. The tubulin code: Molecular components, readout mechanisms, and functions. J. Cell. Biol. 2014;l4:461-472. DOI:10,1083/jcb.201406055.

11. Андросова ЛВ, Бурбаева ГШ. Аминазин — высокоэффективный ингибитор полимеризации тубулина. Биохимия. 1987;52(7):1162-1167.

12. Шевцов ПН, Шевцова ЕФ, Бурбаева ГШ. Влияние ионов алюминия, железа и цинка на сборку мозговых микротубулярных белков в микротрубочки. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2016;4:433-439. DOI: 10.1007/s10517-016-3436-9.

13. Шевцов ПН, Шевцова ЕФ, Савушкина ОК и др. Влияние ионов Al3+, Fe3+ и Zn2+ на фосфорилирование тубулина и микротубулоассоциированных белков мозга крысы. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2018;165(4):509-512.13. DOI: 10.1007/s10517-018-4206-7.

14. Bauer DE, Haroutunian V, McCullumsmith RE, Meador-Woodruff JH. Expression of four housekeeping proteins in elderly patients with schizophrenia. J. Neural. Transm. (Vienna). 2009;116(4):487-491. DOI: 10.1007/s00702-008-0143-3.

15. Sivagnanasundaram S, Crossett B, Dedova I, et al. Abnormal pathways in the genu of the corpus callosum in schizophrenia pathogenesis: a proteome study. Proteomics Clin. Appl. 2007;1(10):1291-1305. DOI: 10.1002/prca.200700230.

16. Chan MK, Tsang TM, Harris LW, et al. Evidence for disease and antipsychotic medication effects in post-mortem brain from schizophrenia patients. Mol. Psychiatry. 2011;16(12):1189-1202. DOI: 10.1038/mp.2010.100.

17. Clinton SM, Haroutunian V, Meador-Woodruff JH. Up-regulation of NMDA receptor subunit and postsynaptic density protein expression in the thalamus of elderly patients with schizophrenia. J. Neurochem. 2006;98(4):1114-1125. DOI: 10.1111/j.1471-4159.2006.03954.x.

18. Beasley CL, Pennington K, Behan A, et al. Proteomic analysis of the anterior cingulate cortex in the major psychiatric disorders: Evidence for disease-associated changes. Proteomics. 2006;6(11):3414-3425. DOI: 10.1002/pmic.200500069.

19. English JA, Dicker P, Focking M, et al. 2-D DIGE analysis implicates cytoskeletal abnormalities in psychiatric disease. Proteomics. 2009;9(12):3368 -3382. DOI: 10.1002/pmic.200900015.

20. Hayashi-Takagi A, Takaki M, Graziane N, et al. Disrupted-in-Schizophrenia 1 (DISC1) regulates spines of the glutamate synapse via Rac1. Nat. Neurosci. 2010;13(3):327-332. DOI: 10.1038/nn.2487.