Терапевтическое значение концентрации клозапина в плазме крови больных приступообразной шизофренией в состоянии симптоматической ремиссии

Шизофрения - хроническое заболевание, ремиссия при котором определяется не полным отсутствием симптомов, а скорее минимальной степенью их выраженности и умеренной дезадаптацией. У 35% больных после рецидива сохраняются симптомы, устойчивые к действию антипсихотических препаратов. Клозапин является одним из наиболее эффективных антипсихотиков и препаратом выбора для лечения терапевтически резистентных пациентов. Одновременно с этим в клинической практике его применение бывает ограничено плохой переносимостью у многих больных, особенно в инициальном периоде терапии. Отмечена большая индивидуальная вариабельность эффективных доз клозапина. Цель исследования. Оценка клинической значимости концентрации клозапина в плазме крови больных приступообразной шизофренией в состоянии неполной ремиссии низкого качества.Материалы и методы. Обследовано 25 пациентов (7 мужчин, 18 женщин) с диагнозом шизофрения приступообразно-про- гредиентная (параноидная шизофрения, состояние неполной ремиссии - F20.04 по МКБ-10). Средний возраст на момент обследования составил 41 ± 11 лет, средняя длительность заболевания 13 ± 8,6 года, средний возраст начала заболевания 28 ± 7,4 года. Клозапин назначался в состоянии неполной ремиссии низкого качества со стойкими выраженными резидуальными психотическими расстройствами в виде бредовой и/или галлюцинаторной симптоматики. Основным критерием включения в исследование была выраженность легкой и более степени (три балла и выше) по меньшей мере одного из двух пунктов шкалы позитивных и негативных симптомов (PANSS), отражающих психотическую симптоматику (пункт «Бред» и пункт «Галлюцинаторное повеление»). Забор крови осуществлялся в период между седьмым и десятым днем приема терапевтической дозы клозапина. Анализ проводился масс-спектрометрическим методом в лаборатории фармакокинетики ФГБНУ НЦПЗ. Клиническое и психометрическое (PANSS, CGI-S) исследование проводилось на 7-10-й и 28-й день приема препарата. Побочные эффекты оценивались по шкале UKU.Результаты. При психометрическом обследовании средние показатели по суммарному баллу шкалы PANSS на момент забора крови составили 94,9 ± 13,9 балла, по подшкале позитивной симптоматики - 23,2 ± 5,1 балла (средний балл по пункту «Бред» составил 4,5 ± 1,04, средний балл по пункту «Галлюцинаторное поведение» - 3,9 ± 1,15), по подшкале негативной симптоматики - 24,2 ± 4 балла, по подшкале общей психопатологии - 47,6 ± 8 баллов. Средний балл по шкале общего клинического впечатления тяжести (CGI-S) равнялся 4 ± 0,7 балла. Средняя суточная доза клозапина составила 245 мг (минимум 100 мг, максимум 700 мг). В результате исследования концентрации клозапина в плазме крови «попадание» в терапевтическое окно обнаружено у 4 пациентов (16%), в то время как у 15 больных (60%) она была ниже и у 6 (24%) выше терапевтического уровня, при этом у 2 пациентов (8%) концентрация клозапина превышала токсический уровень. Через 3 недели после начала лечения (через 2 недели после забора крови) обнаружилось, что у больных с низкими уровнями концентрации клозапина в плазме (13 человек) показатели суммарного балла шкалы PANSS, а также суммарных баллов всех подшкал шкалы PANSS были ниже, чем в группе с высокой концентрацией (4 больных). Показатели психометрических шкал больных, которые имели нормальную концентрацию клозапина в плазме крови (3 больных), были ниже по большинству признаков, чем в обеих группах с анормальной концентрацией. Общее количество случаев побочных эффектов по UKU в среднем по группе составило 2,35 ± 3,7: у больных нормальной концентрацией - 3 ± 3,6; с низкой концентрацией - 0,38 ± 1,12; с высокой концентрацией - 8,25 ± 3. Обнаружилась достоверная умеренная связь между числом случаев побочных эффектов по UKU как с дозой (r = 0,52), так и с концентрацией в плазме крови (r = 0,63). К дозозависимым побочным эффектам относились седация, тахикардия, артериальная гипотензия, головокружение.Выводы. Подбор оптимальной для конкретного больного дозы клозапина, основанный только на клинических данных, представляет большие сложности. Оптимальное сочетание первичного клинического эффекта и переносимости клозапина у больных может быть достигнуто при коррекции дозы препарата под контролем его концентрации в плазме крови. Сведения о концентрации клозапина в крови могут оказать помощь практическому врачу в индивидуализации фармакотерапии пациентов уже на начальном этапе назначения препарата.

шизофрения, неполная ремиссия, клозапин, концентрация, schizophrenia, partial remission, clozapine, plasma concentration

1. Bouhlel S., Jones Y., Khelifa E., Msolly M., Melki W., El-Hechmi Z. Prodromal symptoms in schizophrenic relapse: A descriptive and comparative Study. Encephale. 2012;Oct;38(5):397-403. doi: 10.1016/j.encep.2011.12.005

2. Andreasen N., Carpenter W., Kane J., Lasser R., Marder S., Wein- berger D. Remission in Schizophrenia: Proposed Criteria and Rationale for Consensus. Am. J. Psychiat. 2005;162(3): 441-449. doi: 10.1176/appi.ajp.162.3.441

3. Смулевич А.Б., Андрющенко А.В., Бескова Д.А. Проблема 24 ремиссий при шизофрении: клинико-биологическое иссле- дование. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2007;5:4-15

4. Мосолов С.Н., Потапов А.В., Шафаренко А.А., Костюко- ва А.Б., Ушаков Ю.В., Бурыгина Л.А., Забелина И.Н. Раз- работка и валидизация стандартизированных критериев терапевтической ремиссии при шизофрении. Современная терапия психических расстройств. 2011;3:2-6

5. Micoulaud-Franchi J., Aramaki M., Geoffroy P., Richieri R., Cermolacce M., Faget C., Ystad S., Kronland-Martinet R., Lan- con C., Vion-Dury J. Effects of Clozapine on Perceptual Ab- normalities and Sensory Gating: a preliminary cross-sectional study in schizophrenia. Journal of Clinical Psychopharmacolo- gy. 2015;35(2):184-187. doi:10.1097/jcp.0000000000000270

6. Tuunainen A., Wahlbeck K., Gilbody S. Newer atypical antipsychotic medication in comparison to clozapine: a systematic review of randomized trials. Schizophrenia Research. 2002;56(1-2):1-10. doi:10.1016/s0920 - 9964(01)00212-2

7. Brennan M. Pharmacogenetics of second-generation antipsychotics. Pharmacogenomics. 2014;15(6):869-884. doi:10.2217/pgs.14.50

8. Diaz F., Eap C., Ansermot N., Crettol S., Spina E., de Leon J. Can Valproic Acid be an Inducer of Clozapine Metabolism?. Pharmacopsychiatry. 2014;47(03):89-96. doi: 10.1055/s-0034-1371866

9. Jann M., Grimsley S., Gray E., Chang W. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Clozapine. Clinical Pharmacokinetics. 1993;24(2):161-176. doi:10.2165/00003088-199324020-00005

10. Hefner G., Shams M., Unterecker S., Falter T., Hiemke C. Inflammation and psychotropic drugs: the relationship between C-reactive protein and antipsychotic drug levels. Psychopharmacology. 2015. doi: 10.1007/s00213-015-3976-0

11. Cadeddu G., Deidda A., Stochino M., Velluti N., Burrai C., Del Zompo M. Clozapine toxicity due to a multiple drug interaction: a case report. J. Med. Case Reports. 2015;9(1). doi: 10.1186/s13256-015-0547-2

12. Greenwood-Smith C., Lubman D., Castle D. Serum Clozapine Levels: A Review of Their Clinical Utility. Journal of Psychopharmacology. 2003;17(2):234-238. doi: 10.1177/0269881103017002014

13. Bell R., McLaren A., Galanos J., Copolov D. The clinical use of plasma clozapine levels. Aust. N.Z.J. Psychiatry. 1998; 32(4):567-574. doi:10.1046/j.14401614.1998.00438.x

14. Schulte P. What is an Adequate Trial with Clozapine? Clinical Pharmacokinetics. 2003;42(7):607-618. doi:10.2165/00003088-200342070-00001

15. Alfaro C., McClure R., Vertrees J., Benavides R. Unanticipated Plasma Concentrations in Two Clozapine-Treated Patients. The Annals of Pharmacotherapy. 2001;35:1028-1031. doi: 10.1345/1542-6270(2001)035<1028:upcitc>2.0.co;2

16. Ulrich S., Baumann B., Wolf R. et al. Therapeutic drug monitoring of clozapine and relapse - a retrospective study of routine clinical data. Int. Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2003;41(01):3-13. doi: 10.5414/cpp41003

17. Ulrich S., Wolf R., Staedt J. Serum Level of Clozapine and Relapse. Therapeutic Drug Monitoring. 2003;25(2):252-255. doi:10.1097/00007691-200304000-00019

18. Kane J. Clozapine for the Treatment-Resistant Schizophrenic: a double-blind comparison with chlorpromazine. Arch. Gen. Psychiatry. 1988;45(9):789. doi:10.1001/archpsyc.1988.01800330013001

19. Красных Л.М, Платова А.И., Баймеева Н.В., Василенко Г.Ф. Определение содержания клозапина и норклозапина в плазме крови методом тандемной масс-спектрометрии. Ведомости НЦЭСМП. 2014;1:37-41

20. Мирошниченко И.И., Птицина С.Н., Симонов А.Н. Методи- ческие основы персонализированной медицины. Мед. Тех- нологии. 2014;3:18-24

21. Hiemke C., Baumann P., Bergemann N. et al. AGNP Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Psychiatry: Update 2011. Pharmacopsychiatry. 2011;44(06):195-235. doi:10.1055/s-0031-1286287

22. Mauri M., Volonteri L., Colasanti A., Fiorentini A., De Gaspari I., Bareggi S. Clinical Pharmacokinetics of Atypical Antipsychotics. Clinical Pharmacokinetics. 2007;46(5):359-388. doi:10.2165/00003088-200746050-00001