Нейротрофины и нейротрофическая терапия (на модели церебролизина) в лечении пожилых больных с когнитивными расстройствами и депрессией. Часть 1

Обоснование: болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенным нейрокогнитивным расстройством и глобальной проблемой здравоохранения. Общая заболеваемость БА резко возрастает, через два десятилетия удвоится и достигнет 100 млн случаев во всем мире. Поэтому разработка модифицирующей болезнь терапии, способной задержать или даже предотвратить начало и прогрессирование БА, стала мировым приоритетом.

Цель: представить обзор отечественных и зарубежных современных исследований, освещающих вопросы патогенеза БА и модифицирующей болезнь терапии.

Материал и методы: по ключевым словам «болезнь Альцгеймера, поздний возраст, легкие когнитивные нарушения, депрессия, терапия, церебролизин, эффективность» проводился поиск научных статей в базах данных MEDLINE, PUBMED за период 1980–2020 гг.

Результаты и выводы: поскольку патофизиология БА многофакторна, неудивительно, что все попытки изменить течение заболевания с помощью препаратов, направленных на единую терапевтическую цель, оказались безуспешными. Таким образом, комбинированная мультимодальная терапия с использованием нескольких препаратов с единым механизмом действия или многоцелевых препаратов представляется наиболее перспективной стратегией как для эффективной терапии БА, так и для ее профилактики. Церебролизин, действуя как мультимодальный пептидергический препарат с доказанным нейротрофическим действием, оказывает не только немедленное терапевтическое воздействие на БА, что может отражать его потенциальную пользу для модификации течения заболевания. Многочисленные клинические испытания показали, что церебролизин безопасен и эффективен при лечении БА, а также может усиливать и продлевать эффективность холинергических препаратов, особенно у пациентов с БА средней степени тяжести. В настоящем обзоре мы обобщаем достижения в изучении терапевтической значимости препарата и его влияния на патогенез течения БА, уделяя особое внимание механизмам нейротрофического действия. В обзоре представлены результаты как доклинических, так и клинических исследований церебролизина при лечении БА и додементных когнитивных расстройств, а также поздних депрессий.

1. Prince M, Wimo A, Guerchet M, Ali G-C, Wu Y-T, Prima M. Alzheimer’s Disease International; London: 2015. World Alzheimer Report 2015. The Global Impact of Dementia. An analysis of prevalence, incidence, cost and trends. 2015. https://www.alz.co.uk/research/world-report-2015. Accessed 14 April 2020.

2. Alvarez A, Linares C, Masliah E. Combination Drug Therapy for the treatment of Alzheimer’s disease. Eur. Neurol. Rev. 2012;7(2):92–102. doi: 10.3390/ijms21093272

3. Salomone S, Caraci F, Leggio GM, Fedotova J, Drago F. New pharmacological strategies for treatment of Alzheimer’s disease: focus on disease modifying drugs. Br. J. Clin. Pharmacol. 2012;73(4):504–517. doi: 10.1111/j.1365-2125.2011.04134.x

4. Karch CM, Cruchaga C, Goate AM. Alzheimer’s disease genetics: from the bench to the clinic. Neuron. 2014;83(1):11–26. doi: 10.1016/j.neuron.2014.05.041

5. Giau VV, Bagyinszky E, Youn YC, An SSA, Kim S. APP, PSEN1, and PSEN2 Mutations in Asian Patients with Early-Onset Alzheimer Disease. Int. J. Mol. Sci. 2019;20(19). doi: 10.3390/ijms20194757

6. Elmaleh DR, Farlow MR, Conti PS, Tompkins RG, Kundakovic L, Tanzi RE. Developing Effective Alzheimer’s Disease Therapies: Clinical Experience and Future Directions. J. Alzheimers Dis. 2019;71(3):715–732. doi: 10.3233/JAD-190507

7. Mauricio R, Benn C, Davis J, Dawson G, Dawson LA, Evans A, Fox N, Gallacher J, Hutton M, Isaac J, Jones D, Jones L, Lalli G, Libri V, Lovestone S, Moody C, Noble W, Perry H, Pickett J, Reynolds D, Ritchie C, Rohrer J, Routledge C, Rowe J, Snyder H, Spires- Jones T, Swartz J, Truyen L, Whiting P. Tackling gaps in developing life-changing treatments for dementia. Alzheimers Dement (NY). 2019;5:241–253. doi: 10.1016/j.trci.2019.05.001

8. Gauthier S. Managing expectations in the longterm treatment of Alzheimer’s disease. Gerontology. 1999;45(1):33–38. doi: 10.1159/000052762

9. Alvarez XA, Cacabelos R, Laredo M, Couceiro V, Sampedro C, Varela M, Corzo L, Fernandez-Novoa L, Vargas M, Aleixandre M, Linares C, Granizo E, Muresanu D, Moessler H. A 24-week, double-blind, placebocontrolled study of three dosages of Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease. Eur. J. Neurol. 2006;13(1):43–54. doi: 10.1111/j.1468-1331.2006.01222.x

10. Selkoe DJ, Hardy J. The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease at 25 years. EMBO Mol. Med. 2016;8(6):595–608. doi: 10.15252/emmm.201606210

11. Khachaturian ZS. Perspectives on Alzheimer’s Disease: Past, Present and Future. Alzheimer’s Disease-Modernizing Concept, Biological Diagnosis and Therapy. 2012:(28)179–188.

12. Cummings J, Ritter A, Zhong K. Clinical Trials for Disease- Modifying Therapies in Alzheimer’s Disease: A Primer, Lessons Learned, and a Blueprint for the Future. J. Alzheimers Dis. 2018;64(Suppl.1):S3–S22. doi: 10.3233/JAD-179901

13. Гомазков ОА. Апоптоз нейрональных структур и роль нейротрофических ростовых факто- ров. Биохимические механизмы эффективности пептидных препаратов мозга. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2002;(7):17–21.

14. Mufson EJ, Counts SE, Ginsberg SD, Mahady L, Perez SE, Massa SM, Longo FM, Ikonomovic MD. Nerve Growth Factor Pathobiology During the Progression of Alzheimer’s Disease. Front Neurosci. 2019;13:533. doi: 10.3389/fnins.2019.00533

15. Schindowski K, Belarbi K, Buee L. Neurotrophic factors in Alzheimer’s disease: role of axonal transport. Genes Brain Behav. 2008;7(Suppl.1):43–56. doi: 10.1111/j.1601-183X.2007.00378.x

16. Ginsberg SD, Malek-Ahmadi MH, Alldred MJ, Che S, Elarova I, Chen Y, Jeanneteau F, Kranz TM, Chao MV, Counts SE, Mufson EJ. Selective decline of neurotrophin and neurotrophin receptor genes within CA1 pyramidal neurons and hippocampus proper: Correlation with cognitive performance and neuropathology in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease. Hippocampus. 2019;29(5):422–439. doi: 10.1002/hipo.22802

17. Fahnestock M, Shekari A. ProNGF and Neurodegeneration in Alzheimer’s Disease. Front Neurosci. 2019;13:129. doi: 10.3389/fnins.2019.00129

18. Nykjaer A, Lee R, Teng KK. Sortilin is essential for proNGF-induced neuronal cell death. Nature. 2004;427(6977):843–848. doi: 10.1038/nature02319

19. Moreno-Jimenez EP, Flor-Garcia M, Terreros-Roncal J. Adult hippocampal neurogenesis is abundant in neurologically healthy subjects and drops sharply in patients with Alzheimer’s disease. Nat. Med. 2019;25(4):554–560. doi: 10.1038/s41591-019-0375-9

20. Shen LL, Manucat-Tan NB, Gao SH. The ProNGF/ p75NTR pathway induces tau pathology and is a therapeutic target for FTLD-tau. Mol. Psychiatry. 2018;23(8):1813–1824. doi: 10.1038/s41380-018-0071-z

21. Peng SL. Signaling in B cells via Toll-like receptors. Curr. Opin. Immunol. 2005;17(3):230–236. doi: 10.1016/j.coi.2005.03.003

22. Murer MG, Yan Q, Raisman-Vozari R. Brain-derived neurotrophic factor in the control human brain, and in Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease. Prog. Neurobiol. 2001;63:71–124. doi: 10.1016/s0301-0082 (00)00014-9

23. Weinstein G, Beiser AS, Choi SH, Preis SR, Chen TC, Rhoda DV, Pikula AA, Wolf PA, DeStefano AL, Vasan RS, Seshadri S. Serum brain-derived neurotrophic factor and the risk for dementia: the Framingham Heart Study. JAMA Neurol. 2014;71(1):55–61. doi: 10.1001/jamaneurol.2013.4781

24. Bharani KL, Ledreux A, Gilmore A, Carroll SL, Granholm AC. Serum pro-BDNF levels correlate with phospho- tau staining in Alzheimer’s disease. Neurobiol. Aging. 2020;87:49–59. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2019.11.010

25. Xie B, Liu Z, Jiang L, Liu W, Song M, Zhang Q, Zhang R, Cui D, Wang X, Xu S. Increased Serum miR-206 Level Predicts Conversion from Amnestic Mild Cognitive Impairment to Alzheimer’s Disease: A 5-Year Follow- up Study. J. Alzheimers Dis. 2017;55(2):509–520. doi: 10.3233/JAD-160468

26. Ng TKS, Ho CSH, Tam WWS, Kua EH, Ho RC. Decreased Serum Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) Levels in Patients with Alzheimer’s Disease (AD): A Systematic Review and Meta-Analysis. Int. J. Mol. Sci. 2019;20(2). doi: 10.3390/ijms20020257

27. Nagahara AH, Wilson BR, Ivasyk I. MR-guided delivery of AAV2-BDNF into the entorhinal cortex of non-human primates. Gene Ther. 2018;25(2):104–114. doi: 10.1038/s41434-018-0010-2

28. Hsiao YH, Chang CH, Gean PW. Impact of social relationships on Alzheimer’s memory impairment: mechanistic studies. J. Biomed. Sci. 2018;25(1):3. doi: 10.1186/s12929-018-0404-x

29. Anderson-Hanley C, Barcelos NM, Zimmerman EA, Gillen RW, Dunnam M, Cohen BD, Yerokhin V, Miller KE, Hayes DJ, Arciero PJ, Maloney M, Kramer AF. The Aerobic and Cognitive Exercise Study (ACES) for Community-Dwelling Older Adults With or At-Risk for Mild Cognitive Impairment (MCI): Neuropsychological, Neurobiological and Neuroimaging Outcomes of a Randomized Clinical Trial. Front Aging. Neurosci. 2018;10:76. doi: 10.3389/fnagi.2018.00076. eCollection 2018.

30. Salinas J, Beiser A, Himali JJ, Satizabal CL, Aparicio HJ, Weinstein G, Mateen FJ, Berkman LF, Rosand J, Seshadri S. Associations between social relationship measures, serum brain-derived neurotrophic factor, and risk of stroke and dementia. Alzheimers Dement (NY). 2017;3(2):229–237. doi: 10.1016/j.trci.2017.03.001

31. Coelho FG, Vital TM, Stein AM. Acute aerobic exercise increases brain-derived neurotrophic factor levels in elderly with Alzheimer’s disease. J. Alzheimers Dis. 2014;39(2):401–408. doi: 10.3233/JAD-131073

32. Stopa EG, Berzin TM, Kim S, Song P, Kuo-LeBlanc V, Rodriguez-Wolf M, Baird A, Johanson CE. Human choroid plexus growth factors: What are the implications for CSF dynamics in Alzheimer’s disease? Exp. Neurol. 2001;167(1):40–47. doi: 10.1006/exnr.2000.7545

33. Hefti F, Weiner WJ. Nerve growth factor and Alzheimer’s disease. Ann. Neurol. 1986;20(3):275–281. doi: 10.1002/ana.410200302

34. Kromer LF. Nerve growth factor treatment after brain injury prevents neuronal death. Science. 1987;9;235(4785):214–216. doi: 10.1126/science.3798108

35. Williams LR, Varon S, Peterson GM, Wictorin K, Fischer W, Bjorklund A, Gage FH. Continuous infusion of nerve growth factor prevents basal forebrain neuronal death after fi mbria fornix transection. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1986;83(23):9231–9235. doi: 10.1073/pnas.83.23.9231

36. Tuszynski MH. Growth-factor gene therapy for neurodegenerative disorders. Lancet Neurol. 2002;1(1):51–57. doi: 10.1016/s1474-4422 (02)00006-6

37. Tuszynski MH, Sang H, Yoshida K, Gage FH. Recombinant human nerve growth factor infusions prevent cholinergic neuronal degeneration in the adult primate brain. Ann. Neurol. 1991;30(5):625–636. doi: 10.1002/ana.410300502

38. Koliatsos VE, Applegate MD, Knüsel B, Junard EO, Burton LE, Mobley WC, Hefti FF, Price DL. Recombinant human nerve growth factor prevents retrograde degeneration of axotomized basal forebrain cholinergic neurons in the rat. Exp. Neurol. 1991;112(2):161–173. doi: 10.1016/0014-4886 (91)90066-l

39. Frick KM, Price DL, Koliatsos VE, Markowska AL. The Effects of Nerve Growth Factor on Spatial Recent Memory in Aged Rats Persist after Discontinuation of Treatment. Journal of Neuroscience. 1997;17(7):2543–2550. doi: 10.1523/JNEUROSCI.17-07-02543.1997

40. Eriksdotter Jönhagen M, Nordberg A, Amberla K, Bäckman L, Ebendal T, Meyerson B, Olson L, Seiger, Shigeta M, Theodorsson E, Viitanen M, Winblad B, Wahlund LO. Intracerebroventricular infusion of nerve growth factor in three patients with Alzheimer’s disease. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 1998;9(5):246–257. doi: 10.1159/000017069

41. Громова ОА, Торшин ИЮ, Згода ВГ, Тихонова ОВ. Анализ пептидного состава “легкой» пептидной фракции церебролизина. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2019;119(8):75–83. doi: 10.17116/jnevro201911908175

42. Satou T, Itoh T, Tamai Y, Ohde H, Anderson AJ, Hashimoto S. Neurotrophic effects of FPF-1070 (Cerebrolysin) on cultured neurons from chicken embryo dorsal root ganglia, ciliary ganglia, and sympathetic trunks. J. Neural. Transm. (Vienna). 2000;107(11):1253–1262. doi: 10.1007/s007020070015

43. Akai F, Hiruma S, Sato T, Iwamoto N, Fujimoto M, Ioku M, Hashimoto S. Neurotrophic factor-like effect of FPF1070 on septal cholinergic neurons after transections of fimbria-fornix in the rat brain. Histol. Histopathol. 1992;7(2):213–221.

44. Громова ОА, Торшин ИЮ, Гоголева ИВ. Механизмы нейротрофического и нейропротекторного действия церебролизина при ишемии головного мозга. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2014;114(3–2):43–50.

45. Gschanes A, Boado R, Sametz W, Windisch M. The drug cerebrolysin and its peptide fraction E021 increase the abundance of the blood-brain barrier GLUT1 glucose transporter in brains of young and old rats. Histochem. J. 2000;32(2):71–77. doi: 10.1023/a:1004003008683

46. Boado RJ, Wu D, Windisch M. In vivo upregulation of the blood-brain barrier GLUT1 glucose transporter by brain-derived peptides. Neuro sci. Res. 1999;34(4):217–224. doi: 10.1016/s0168-0102 (99)00056-5

47. Rockenstein E, Mallory M, Mante M, Alford M, Windisch M, Moessler H, Masliah E. Effects of Cerebrolysin on amyloid-beta deposition in a transgenic model of Alzheimer’s disease. J. Neural. Transm. Suppl. 2002;(62):327–336. doi: 10.1002/jnr.20818

48. Rockenstein E, Torrance M, Mante M, Adame A, Paulino A, Rose JB, Crews L, Moessler H, Masliah E. Cerebrolysin decreases amyloid-beta production by regulating amyloid protein precursor maturation in a transgenic model of Alzheimer’s disease. J. Neurosci. Res. 2006;83(7):1252–1261. doi: 10.1002/jnr.20818

49. Xing S, Zhang J, Dang C, Liu G, Zhang Y, Li J, Fan Y, Pei Z, Zeng J. Cerebrolysin reduces amyloid-beta deposits, apoptosis and autophagy in the thalamus and improves functional recovery after cortical infarction. J. Neurol. Sci. 2014;337(1–2):104–111. doi: 10.1016/j.jns.2013.11.028

50. Alvarez XA, Fernández-Novoa L, Sanpedro C, Lombarda V, Windisch M, Cacabelos R. Neuroimmunotrophic effects of Cerebrolysin in an animal model of hipocampal degeneration induced by B-Amyloid. In: Vascular dementia Monduzzi Editore, Bologna. 1999:233–237.

51. Alvarez XA, Lombardi VR, Fernandez-Novoa L, García M, Sampedro C, Cagiao A, Cacabelos R, Windisch M. Cerebrolysin reduces microglial activation in vivo and in vitro: a potential mechanism of neuroprotection. J. Neural. Transm. Suppl. 2000;59:281–292. doi: 10.1007/978-3-7091-6781-6_30

52. Rockenstein E, Mante M, Adame A, Crews L, Moessler H, Masliah E. Effects of Cerebrolysin on neurogenesis in an APP transgenic model of Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol. 2007;113(3):265–275. doi: 10.1007/s00401-006-0166-5

53. Hartbauer M, Hutter-Paier B, Skofitsch G, Windisch M. Antiapoptotic effects of the peptidergic drug cerebrolysin on primary cultures of embryonic chick cortical neurons. J. Neural. Transm. (Vienna). 2001;108(4):459–473. doi: 10.1007/s007020170067

54. Hutter-Paier B, Steiner E, Windisch M. Cerebrolysin protects isolated cortical neurons from neurodegeneration after brief histotoxic hypoxia. J. Neural. Transm. 1998;53:351–361. doi: 10.1007/978-3-7091-6467-9_31

55. Zhang C, Chopp M, Cui Y, Wang L, Zhang R, Zhang L, Lu M, Szalad A, Doppler E, Hitzl M, Zhang ZG. Cerebrolysin enhances neurogenesis in the ischemic brain and improves functional outcome after stroke. J. Neurosci. Res. 2010 88(15):3275–3281. doi: 10.1002/jnr.22495

56. Rockenstein E, Ubhi K, Trejo M, Mante M, Patrick C, Adame A, Novak P, Jech M, Doppler E, Moessler H, Masliah E. Cerebrolysin Efficacy in a transgenic model of tauopathy: role in regulation of mitochondrial structure. BMC Neurosci. 2014;15:90. doi: 10.1186/1471-2202-15-90

57. Panisset M, Gauthier S, Moessler H, Windisch M, Cerebrolysin Study Group. Cerebrolysin in Alzheimer’s disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with a neurotrophic agent. J. Neural. Transm. 2002;109(7–8):1089–1104. doi: 10.1007/s007020200092

58. Верещагин НВ, Лебедева НВ, Суслина ЗА, Некрасова ЕМ, Соловьев ОИ, Пирадов МА. Легкие формы мулътиинфарктной деменции: эффективность церебролизина. Советская медицина. 1991;(11):6–8.

59. Hetzel H, Niedermeyer E. Arousing effects of brain hydrolysate in hypoglycemic coma and their electroencephalographic appearance. Arch. Psychiatr. Nervenkr. Z Gesamte Neurol. Psychiatr. 1955;193(4):369–382. doi: 10.1007/BF00343137

60. Rüther E, Ritter R, Apecechea M, Freytag S, Windisch M. Efficacy of the peptidergic nootropic drug cerebrolysin in patients with senile dementia of the Alzheimer type (SDAT). Pharmacopsychiatry. 1994;27(1):32–40. doi: 10.1055/s-2007-1014271

61. Rainer M, Brunnbauer M, Dunky A, Ender F, Goldsteiner H, Holl O, Kotlan P, Paulitsch G, Reiner C, Stössl J, Zachhuber C, Mössler H. Therapeutic results with Cerebrolysin in the treatment of dementia. Wien Med. Wochenschr. 1997;147(18):426–431.

62. Селезнева НД, Колыхалов ИВ, Рощина ИФ, Жари- ков ГА, Гаврилова СИ. Применение церебролизина при деменциях альцгеймеровского типа. Социальная и клиническая психиатрия. 1997;1: 81–90.

63. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. “Mini-mental state”. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J. Psychiatr. Res. 1975;12(3):189–198. doi: 10.1016/0022-3956 (75)90026-6

64. Герасимов НП. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности церебролизина при болезни Альцгеймера. Социальная и клиническая психиатрия. 2000;2:35–40.

65. Rosen WG, Mohs RC, Davis KL. A new rating scale for Alzheimer ’s disease. Am. J. Psychiatry. 1984;141(11):1356–1364. doi: 10.1176/ajp.141.11.1356

66. Ruether E, Husmann R, Kinzler E, Diabl E, Klingler D, Spatt J, Ritter R, Schmidt R, Taneri Z, Winterer W, Koper D, Kasper S, Rainer M, Moessler H. A 28-week, double-blind, placebo-controlled study with Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease. Int. Clin. Psychopharmacol. 2001;16(5):253–263. doi: 10.1097/00004850-200109000-00002

67. McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease. Neurology. 1984;34(7):939–944. doi: 10.1212/wnl.34.7.939

68. Morris JC. The Clinical Dementia Rating (CDR): current version and scoring rules. Neurology. 1993;43(11):2412–2414.

69. Гаврилова СИ, Колыхалов ИВ, Жариков ГА, Селезнева НД, Калын ЯБ, Рощина ИФ, Герасимов НП, Коровайцева ГИ. Долговременная терапия церебролизином с применением разных доз препарата при болезни Альцгеймера. Психиатрия. 2003;(4):23–33.

70. Гаврилова СИ, Колыхалов И.В, Селезнев ИИ, Рощи- на ИФ, Герасимов НП, Яриков ГА. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование влияния церебролизина на эффективность и переносимость дальнейшей холинергической терапии у больных болезнью Альцгеймера. Социальная и клиническая психиатрия. 2000;2:41–46.

71. Селезнева НД, Гаврилова СИ, Герасимов НП, Жариков ГА, Калын ЯБ, Колыхалов ИВ, Коровайцева ГИ, Рогаев ЕИ, Рощина ИФ. Сравнительная эффективность холинергической, глутаматергической и нейропротективной терапии при болезни Альцгеймера. Психиатрия и психофармакотерапия. 2002;4(6): 215–218.

72. Lawton MP, Brody EM. Assessment of older people: Self-maintaining and instrumental activities of daily living. The Gerontologist. 1969;9(3):179–186.

73. Гаврилова СИ, Колыхалов ИВ, Коровайцева ГИ, Жариков ГА, Калин ИП, Селезнева НД. Генотип АпоЕ и эффективность нейротрофической и холинергической терапии при болезни Альцгеймера. Журнал неврологии и психиатрии имени C.C. Корсакова. 2005;105(4):27–34.

74. Alvarez XA, Cacabelos R, Laredo M, Couceiro V, Sampedro C, Varela M, Corzo L, Fernandez-Novoa L, Vargas M, Aleixandre M, Linares C, Granizo E, Muresanu D, Moessler H. A 24-Week, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Three Dosages of Cerebrolysin in Patients with Mild to Moderate Alzheimer’s Disease. European Journal of Neurology. 2006;13:43–54. doi: 10.1111/j.1468-1331.2006.01222.x

75. Mohs RC, Knopman D, Petersen RC, Ferris SH, Ernesto C, Grundman M. Development of cognitive instruments for use in clinical trials of antidementia drugs: additions to the Alzheimer’s Disease Assessment Scale that broaden its scope: The Alzheimer’s Disease Cooperative Study. Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 1997;11:13–21.

76. Galasko D, Bennett D, Sano M, Ernesto C, Thomas R, Grundman M, Ferris S. An inventory to assess activities of daily living for clinical trials in Alzheimer’s disease. The Alzheimer’s Disease Cooperative Study. Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 1997;11(2):33–39.

77. Knopman DS, Knapp MJ, Gracon SI, Davis CS. The Clinician Interview-Based Impression (CIBI): a clinician’s global change rating scale in Alzheimer’s disease. Neurology. 1994;44:2315–2321. doi: 10.1212/wnl.44.12.2315

78. Cummings JL, Mega M, Gray K, Rosenberg-Thompson S, Carusi DA, Gombein J. The Neuropsychiatric Inventory: comprehensive assessment of psychopathology in dementia. Neurology. 1994;44:2308–2314. doi: 10.1212/wnl.44.12.2308

79. Gauthier S, Gelinas I, Gauthier L. Functional disability in Alzheimer’s disease. Int. Psychogeriatr. 1997;9(1):163–165. doi: 10.1017/s1041610297004857

80. Lombardi VR, Windisch M, Garcia M, Cacabelos R. Effects of Cerebrolysin on in vitro primary microglial and astrocyte rat cell cultures. Methods Find Exp. Clin. Pharmacol. 1999;21(5):331–338. doi: 10.1358/mf.1999.21.5.541910

81. Alvarez XA, Cacabelos R, Sampedro C, Aleixandre M, Linares C, Granizo E, Doppler E, Moessler H. Efficacy and safety of Cerebrolysin in moderate to moderately severe Alzheimer’s disease: results of a randomized, double-blind, controlled trial investigating three dosages of Cerebrolysin. Eur. J. Neurol. 2011;18:59–68. doi: 10.1111/j.1468-1331.2010.03092.x

82. Tuszynski MH, Thal L, Pay M. A phase 1 clinical trial of nerve growth factor gene therapy for Alzheimer disease. Nat. Med. 2005;11(5):551–555. doi: 10.1038/nm1239

83. Alvarez XA, Sampedro C, Cacabelos R. Reduced TNF-alpha and increased IGF-I levels in the serum of Alzheimer’s disease patients treated with the neurotrophic agent Cerebrolysin. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2009;(12):867–872. doi: 10.1017/S1461145709990101

84. Alvarez XA, Alvarez I, Iglesias O, Crespo I, Figueroa I, Aleixandre J, Linares M, Granizo E, Garcia-Fantini M, Marey J, Masliah E, Winter S, Muresanu D, Moessler H. Synergistic Increase of Serum BDNF in Alzheimer Patients Treated with Cerebrolysin and Donepezil: Association with Cognitive Improvement in ApoE4 Cases. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2016;19(6):1–6. doi: 10.1093/ijnp/pyw024

85. Gauthier S, Proaño JV, Jia J, Froelich L, Vester JC, Doppler E. Cerebrolysin in mild-to-moderate Alzheimer’s disease: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2015;39(5–6):332–347. doi: 10.1159/000377672