Клеточно-молекулярные механизмы участия провоспалительных моноцитов в патогенезе психических расстройств. Часть 3

Обоснование: в настоящее время определена важная роль моноцитарно-макрофагального звена иммунитета в патогенезе психических заболеваний. В первой и второй частях нашего обзора проведен анализ клеточно-молекулярных механизмов активации моноцитов/макрофагов, секретирующих провоспалительные рецепторы CD16, цитокины, хемокины и рецепторы к ним, в развитии системного иммунного воспаления в патогенезе соматических заболеваний и психических расстройств, в том числе шизофрении, биполярного аффективного расстройства (БАР) и депрессии. Показана связь высокого уровня провоспалительной активности моноцитов/макрофагов у больных с психическими расстройствами с соматической коморбидностью, в том числе с иммунными системными заболеваниями. Известно, что провоспалительные моноциты периферической крови в результате нарушения целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) могут мигрировать в ЦНС и активировать резидентные клетки мозга — микроглию, вызывая ее активацию, что может приводить к развитию нейровоспаления и нейродегенеративных процессов в мозге и, как следствие, к когнитивным нарушениям. Цель: провести анализ результатов основных научных исследований, касающихся изучения роли клеточно-молекулярных механизмов взаимодействия моноцитов периферической крови с клетками микроглии и тромбоцитами в развитии нейровоспаления в патогенезе психических расстройств, в том числе при болезни Альцгеймера (БА). Материал и методы: по ключевым словам «психические расстройства, БА, провоспалительные моноциты, микроглия, нейровоспаление, цитокины, хемокины, молекулы клеточной адгезии, тромбоциты, микровезикулы» проведен поиск в базах данных PubMed, eLibrary, Science Direct и EMBASE статей отечественных и зарубежных авторов, опубликованных за последние 30 лет. Заключение: в представленном обзоре проанализированы результаты исследований, в которых показано, что моноциты/макрофаги и микроглия имеют аналогичные профили экспрессии генов при шизофрении, БАР, депрессии и БА и выполняют аналогичные функции: осуществляют фагоцитоз и опосредуют воспалительные реакции. Показано, что моноциты, рекрутированные в ЦНС, продуцируют провоспалительные цитокины: IL-1, IL-6, фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), хемокины, например MCP-1 (мonocyte chemotactic protein), и стимулируют усиление их продукции клетками микроглии. Это способствует рекрутированию клеток микроглии к местам повреждения нейронов, а также усиливает процесс образования мозгового белка бета-амилоида (Аβ). Приведены результаты современных исследований, свидетельствующих, что в системных воспалительных реакциях участвуют также и тромбоциты. Они взаимодействуют с моноцитами и образуют с ними моноцитарно-тромбоцитарные агрегаты (МТА), которые индуцируют активацию моноцитов с провоспалительным фенотипом. В последнее десятилетие установлено, что активированные тромбоциты и клетки иммунной системы, в том числе моноциты, отщепляют от своей мембраны микровезикулы (МВ). Показано, что МВ участвуют в качестве мессенджеров в транспорте биологически активных липидов, цитокинов, комплемента и других молекул, которые могут вызывать обострение системных воспалительных реакций. Представленный обзор позволяет расширить наши знания о клеточно-молекулярных аспектах взаимодействия моноцитов/макрофагов с клетками микроглии и тромбоцитами в развитии нейровоспаления и когнитивного снижения в патогенезе психических заболеваний и при БА, а также помогает в поиске специфических биомаркеров клинической тяжести психического расстройства у больных и перспектив их ответа на лечение.

1. Zhu H, Ding Y, Zhang Y, Ding X, Zhao J, Ouyang W, Gong J, Zou Y, Liu X, Wu W. CTRP3 induces an intermediate switch of CD14++ CD16+ monocyte subset with anti-inflammatory phenotype. Exp Ther Med. 2020;199(3):2243–2251. doi: 10.3892/etm.2020.8467 Epub 2020 Jan 23.

2. Drexhage RC, Knijff EM, Padmos RC, Heul-Nieuwenhuijzen LV, Beumer W, Versnel MA, Drexhage HA. The mononuclear phagocyte system and its cytokine in- flammatory networks in schizophrenia and bipolar disorder. Expert Rev Neurother. 2010;10(1):59–76. doi: 10.1586/ern.09.144

3. Eyre HA, Air T, Pradhan A, Johnston J, Lavretsky, Stuart MJ, Baune BT. A meta-analysis of chemokines in major depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2016;68:1–8. doi: 10.1016/j.pnpbp.2016.02.006

4. Dickerson F, Stallings C, Origoni A, Schroeder J, Katsafanas E, Schweinfurth L, Savage C, Khushalani S, Yolken R. Inflammatory Markers in Recent Onset Psychosis and Chronic Schizophrenia. Schizophr Bull. 2016;42(1):134–141. doi: 10.1093/schbul/sbv108

5. Goldsmith DR. A Meta-Analysis of Blood Cytokine Network Alterations in Psychiatric Patients: Comparisons Between Schizophrenia, Bipolar Disorder and Depression. Mol Psychiatry. 2016;21(12):1696–1709. doi: 10.1038/mp.2016.3 Epub 2016 Feb 23.

6. Goff DC, Sullivan LM, McEvoy JP, Meyer JM, Nasrallah HA, Daumit GL, Lamberti S, D’Agostino RB, Stroup TS, Davis S. A comparison of ten-year cardiac risk estimates in schizophrenia patients from the CATIE study and matched controls. Schizophrenia Research. 2005;80(1):45–53. doi: 10.1016/j.schres.2005.08.010 Epub 2005 Sep 28.

7. Jakobsson J, Bjerke M, Sahebi S, Isgren A, Ekman CJ, Sellgren C, Olsson B, Zettenberg H, Blennow K, Pålsson E, Landén M. Monocyte and microglial activation in patients with mood-stabilized bipolar disorder. J Psychiatry Neurosci. 2015;40(4):250–258. doi: 10.1503/jpn.140183

8. Guo JT, Yu J, Grass D, de Beer FC, Kindy MS. Inflammation-dependent cerebral deposition of serum amyloid a protein in a mouse model of amyloidosis. J Neurosci. 2002;22:5900–5909. doi: 10.1523/JNEUROSCI.22-14-05900.2002

9. Patel NS, Paris D, Mathura V, Quadros AN, Crawford FC, Mullan MJ. Inflammatory cytokine levels correlate with amyloid load in transgenic mouse models of Alzheimer’s disease. J Neuroinflammation. 2005;2(1):article 9). doi: 10.1186/1742-2094-2-9

10. Alasmari F, Alshammari MA, Alasmari AF, Alanazi WA, Alhazzani K. Neuroinflammatory cytokines induce amyloid beta neurotoxicity through modulating amyloid precursor protein levels/metabolism. Biomed Res Int. 2018;78:3087475. doi: org/10.1155/2018/3087475

11. Smith TL, Weyrich AS. Platelets as central mediators of systemic infl ammatory responses. Thromb Res. 2011;127(5):391–394. doi: 10.1016/j.thromres.2010.10.013 Epub 2010 Nov 11.

12. Lipets EN, Antonova OA, Shustov ON, Losenkova KV, Mazurov AV. Ataullakhanov FI. Use of Thrombodynamics for revealing the participation of platelet, erythrocyte, endothelial, and monocyte microparticles in coagulation activation and propagation. PLOS ONE. 2020;15(5):e0227932. doi: org/10.1371/journal.pone.0227932

13. Prinz M, Tay Tuan Leng, Wolf Y, Young S. Microglia: unique and common features with other tissue macrophages. Acta Neuropathol. 2014;128(3):319–331. doi: 10.1007/s00401-014-1267-1 Epub 2014 Mar 21

14. Boche D, Perry VH, Nicoll JA. Review: activation patterns of microglia and their identification in the human brain. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2013;39(1):3–18. doi: 10.1111/nan.12011

15. Réus GZ, Fries GR, Stertz L, Badawy M, Passos IC, Barichello T, Quevedo J. The role of inflammation and microglial activation in the pathophysiology of psychiatric disorders. Neuroscience. 2015;300:141–154. doi: 10.1016/j.neuroscience.2015.05.018

16. Hu X, Leak RK, Shi Y, Suenaga J, Gao Y, Zheng P, Chen J. Microglial and macrophage polarization new prospects for brain repair. Nat. Rev. Neurol. 2015;11:56– 64. doi: 10.1038/nrneurol.2014.207

17. Beumer W, Gibney SM, Drexhage RC, Pont-Lezica L, Doorduin J, Klein HC, Steiner J, Connor TJ, Harkin A, Versnel MA, Drexhage HA. The immune theory of psychiatric diseases: a key role for activated microglia and circulating monocytes. J. Leukoc. Biol. 2012;92:959–975. doi: 10.1189/jlb.0212100

18. Steiner J, Bogerts B, Sarnyai Z, Walter M, Gos T, Bernstein HG, Myint AM. Bridging the gap between the immune and glutamate hypotheses of schizophrenia and major depression: potential role of glial NMDA receptor modulators and impaired blood-brain barrier integrity. World J. Biol. Psychiatry. 2011;13(7):482–492. doi: 10.3109/15622975.2011.583941 Epub 2011 Jun 28.

19. Shechter R, London A, Varol C, Raposo C, Cusimano M, Yovel G, Rolls A, Mack M, Pluchino S, Martino G, Jung S, Schwartz M. Inltrating blood-derived macrophages are vital cells playing an anti-inflammatory role in recovery from spinal cord injury in mice. PLoS Med. 2009;6:e1000113. doi: 10.1371/journal.pmed.1000113

20. Stamatovic SM, Dimitrijevic OB, Keep RF, Andjelkovic AV. Inflammation and brain edema: new insights into the role of chemokines and their receptors. Acta Neurochir Suppl. 2006;96:444–450. doi: 10.1007/3-211-30714-1_91.

21. Ransohoff RM, Perry VH. Microglial physiology: unique stimuli, specialized responses. Annu Rev Immunol. 2009;27:119. doi: 10.1146/annurev.immunol.021908.132528

22. Leboyer M, Soreca I, Scott J, Frye M, Henry Ch, Tamouza R, Kupfer DJ. Can bipolar disorder be viewed as a multi-system inflammatory disease? J Affect Disord. 2012;141(1):1–10. doi: 10.1016/j.jad.2011.12.049

23. Stuart MJ, Singhal G, Baune BT. Systematic Review of the Neurobiological Relevance of Chemokines to Psychiatric Disorders. Front Cell Neurosci. 2015;9(10):357–383. doi: 10.3389/fncel.2015.00357

24. Wohleb ES, Hanke ML, Corona AW, Powell ND, Stiner LM, Bailey MT, Nelson RJ, Godbout JP, Sheridan JF. β-Adrenergic receptor antagonism prevents anxietylike behavior and microglial reactivity induced by repeated social defeat. J. Neurosci. 2011;31:6277– 6288. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0450-11.2011

25. Rothermundt M, Arolt V, Weitzsch C, Eckhoff D, Kirchner H. Immunological dysfunction in schizophrenia: a systematic approach. Neuropsychobiology. 1998;37(4):186–193. doi: 10.1159/000026501

26. Khandaker GM, Cousins L, Deakin J, Lennox BR, Yolken R, Jones PB. Inflammation and immunity in schizophrenia: implications for pathophysiology and treatment. Lancet Psychiatry. 2015;2(3):258–270. doi: 10.1016/S2215-0366 (14)00122-9 Epub 2015 Feb 25.

27. Webers A, Heneka MT, Gleasson PA. The role of innate immune responses and neuroinflammation in amyloid accumulation and progression of Alzheimer’s disease. Immunol. Cell Biol. 2020;98(1):28–41. doi: 10.1111/imcb.12301 Epub 2019 Nov 20.

28. Selkoe DJ. Alzheimer’s disease: genes, proteins, and therapy. Physiol Rev. 2001;81(2):741–766. doi: 10.1152/physrev.2001.81.2.741

29. Zuroff L, Daley D, Black KL, Koronyo-Hamaoui M. Clearance of cerebral Aβ in Alzheimer’s disease: reassessing the role of microglia and monocytes. Cell Mol Life Sci. 2017;74(12):2167–2201. doi: 10.1007/s00018-017-2463-7 Epub 2017 Feb 14.

30. Lee JW, Lee YK, Yuk DY, Choi DY, Ban SB, Oh KW, Hong JT. Neuro-inflammation induced by lipopolysaccharide causes cognitive impairment through enhancement of beta-amyloid generation. J Neuroin- fl ammation. 2008;5:37. Published online 2008 Aug 29. doi: 10.1186/1742-2094-5-37

31. Heneka MT, Kummer MP, Latz E. Innate immune activation in neurodegenerative disease. Nat Rev Immunol. 2014;14:463–477. doi: 10.1038/nri3705

32. Sastre M, Walter J, Gentleman SM. Interactions between APP secretases and inflammatory mediators. J Neuroinfl ammation. 2008;5:article 25. doi: 10.1186/1742-2094-5-25

33. Kounnas MZ, Danks AM, Cheng S, Tyree C, Ackerman E, Zhang X, Ahn K, Nguyen P, Comer D, Mao L, Yu C, Pleynet D, Digregorio PJ, Velicelebi G, Stauderman KA, Comer WT, Mobley WC, Li YM, Sisodia SS, Tanzi RE, Wagner SL. Modulation of γ-Secretase Reduces β-Amyloid Deposition in a Transgenic Mouse Model of Alzheimer’s Disease. Neuron. 2010;67(5):769–780. doi: 10.1016/j.neuron.2010.08.018

34. Asuni AA, Guridi M, Pankiewicz JE, Sanchez S, Sadowski MJ. Modulation of amyloid precursor protein expression reduces β-amyloid deposition in a mouse model. Annals of Neurology. 2014;75(5):684–699. doi: 10.1002/ana.24149

35. Hardy J, Selkoe DJ. The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science. 2002;297(5580):353–356. doi: 10.1126/science.1072994

36. Секирина ТП, Сарманова ЗВ, Васильева ЕФ, Михайлова НМ, Пономарева ЕВ, Брусов ОС, Клюшник ТП. Иммунофенотипическая характеристика моноцитов периферической крови пациентов с болезнью Альцгеймера и синдромом мягкого когнитивного снижения. Психиатрия. 2018;4(80):53–59. doi: 10.30629/2618-6667-2018-80-53-59 Sekirina TP, Sarmanova ZV, Vasilyeva EF, Mikhaylova NM, Ponomareva EV, Brusov OS, Klyushnik TP. Immunophenotypic characteristics of peripheral blood monocytes in patients with Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment syndrome. Psikhiatry (Moscow) (Psikhiatriya). 2018;(80):53–59. (In Russ.). doi: 10.30629/2618-6667-2018-80-53-59

37. Smith JA, Das A, Ray SK, Banik NL. Role of pro-inflammatory cytokines released from microglia in neurodegenerative diseases. Brain Research Bulletin. 2012;87(1):10– 20. doi: 10.1016/j.brainresbull.2011.10.004

38. Hawkes CA, McLaurin J. Selective targeting of perivascular macrophages for clearance of beta-amyloid in cerebral amyloid angiopathy. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106(4):1261–1266. doi: 10.1073/pnas.0805453106

39. Michaud JP, Bellavance MA, Prefontaine P, Rivest S. Real-time in vivo imaging reveals the ability of monocytes to clear vascular amyloid beta. Cell Rep. 2013;5(3):646–653. doi: 10.1016/j.celrep.2013.10.010

40. Lebson L, Nash K, Kamath S, Herber D, Carty N, Lee DC, Li Q, Szekeres K, Jinwal U, Koren J, Dickey CA, Gottschall PE, Morgan D, Gordon MN. Trafficking CD11b-positive blood cells deliver therapeutic genes to the brain of amyloid-depositing transgenic mice. J Neurosci. 2010;30(29):9651–9658. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0329-10.2010

41. Bernstein KE, Koronyo Y, Salumbides BC, Sheyn J, Pelissier L, Lopes DH, Shah KH, Bernstein EA, Fuchs DT, Yu JJ, Pham M, Black KL, Shen XZ, Fuchs S, Koronyo-Hamaoui M. Angiotensin-converting enzyme overexpression in myelomonocytes prevents Alzheimer’s-like cognitive decline. J Clin Invest. 2014;124(3):1000–1012. doi: 10.1172/JCI6654

42. Hemming ML, Selkoe DJ. Amyloid beta-protein is degraded by cellular angiotensin-converting enzyme (ACE) and elevated by an ACE inhibitor. J Biol Chem. 2005;280(45):37644–37650. doi: 10.1074/jbc. M508460200

43. Zou K, Yamaguchi H, Akatsu H, Sakamoto T, Ko M, Mizoguchi K, Gong JS, Yu W, Yamamoto T, Kosaka K, Yanagisawa K, Michikawa M. Angiotensin-converting enzyme converts amyloid beta-protein 1–42 (Abeta(1–42)) to Abeta(1–40), and its inhibition enhances brain Abeta deposition. J Neurosci. 2007;27(32):8628–8635. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1549-07.2007

44. Manafikhi R, Haik MB, Lahdo R, Al Quobaili F. Plasma amyloid β levels in Alzheimer’s disease and cognitively normal controls in Syrian population. Med J Islam Repub Iran. 2021;35:19. doi: 10.47176/mjiri.35.19 eCollection 2021

45. Ascoli BM, Parisi MM, Bristot G, Antqueviezc B, Géa LP, Colombo R, Kapczinski F, Guma FTCR, Brietzke E, Barbé-Tuana FM, Rosa AR. Attenuated inflammatory response of monocyte-derived macrophage from patients with BD: a preliminary report. Int J Bipolar Disord. 2019;7(1):13. doi: 10.1186/s40345-019-0148-x

46. Wachowicz B. Blood platelet as a peripheral cell in oxidative stress in psychiatric disorders In: Dietrich-Muszalska A, Chauhan V, Grignon S, Editors. Studies on psychiatric disorders, oxidative stress in applied basic research and clinical practice. New York: Springer, 2015:327–354.

47. Nemeroff CB, Musselman DL. Are platelets the link between depression and ischemic heart disease. Am Heart J. 2000;140:57–62. doi: 10.1067/mhj.2000.109978

48. Hoirisch-Clapauch SH, Nardi AE, Gris JC, Brenner B. Coagulation and mental disorders. Rambam Maimonides Med J. 2014;5(4):e0036. eCollection 2014 Oct. doi: 10.5041/RMMJ.10170

49. Wiltink J, Till Y, Ojeda FM, Wild PS, Münzel T, Blankenberg S, Michal M. Prevalence of distress, comorbid conditions and well being in the general population. J Affect Disord. 2011;130(3):429–437. doi: 10.1016/j.jad.2010.10.041 Epub 2010 Nov 23.

50. Kannan M, Ahmad F, Saxena R. Platelet activation markers in evaluation of thrombotic risk factors in various clinical settings. Blood Rev. 2019;37:100583. Epub 2019 May 22. PMID: 31133440. doi: 10.1016/j.blre.2019.05.007

51. Linden MD. Platelet Flow Cytometry. Methods Mol Biol. 2013;992:241–262. doi: 10.1007/978-1-62703-339-8_18

52. Ellis M, Al-Ramadi B, Hedström U, Frampton C, Alizadeh H, Kristensen. J. Signicance of the CC chemokine RANTES in patients with haematological malignancy: Results from a prospective observational study. Br J Haematol. 2005;128:482–489. doi: 10.1111/j.1365-2141.2004.05350.x PMID: 15686455

53. Haynes A, Linden MD, Robey E, Naylor LH, Cox KL, Lautenschlager NT, Green DJ. Relationship between monocyte-platelet aggregation and endothelial function in middle-aged and elderly adults. Physiol Rep. 2017;5(10):e13189. doi: 10.14814/phy2.13189

54. Hui H, Fuller K, Erber WN, Linden MD. Measurement of monocyte-platelet aggregates by imaging flow cytometry. Cytometry Part A. 2015;87:(3):273–278. doi: 10.1002/cyto.a.22587

55. Smyth SS, McEver RP, Weyrich AS, Morrell CN, Hoffman MR, Arepally GM, French PA, Dauerman HL, Bec ker RC. Platelet functions beyond hemostasis. J Thromb Haemost. 2009;7(11):1759–1766. doi: 10.1111/j.1538-7836.2009.03586.x Epub 2009 Aug 19.

56. Sarma J, Laan CA, Alam S, Jha A, Fox AKA, Dransfield I. Increased platelet binding to circulating monocytes in acute coronary syndromes. Circulation. 2002;105(18):2166–2171. doi: 10.1161/01.cir.0000015700.27754.6f

57. Belhassena I, Nouari W, Messaoud A, Nouar M, Brahimi M, Lamara SC, Aribi M. Aspirin enhances regulatory functional activities of monocytes and downregulates CD16 and CD40 expression in myocardial infarction autoinflammatory disease. Int Immunopharmacol. 2020;83:106349. doi: 10.1016/j.intimp.2020.106349

58. Horstman LL, Jy W, Ahn YS. Microparticle size and its relation to composition, functional activity, and clinical significance. Semin Thromb Hemost. 2010;36(8):876– 880. doi: 10.1055/s-0030-1267041 Epub 2010 Nov 3.

59. Williams MS, Rogers HL, Wang N-Y, Ziegelstein RC. Do platelet-derived microparticles play a role in depression, inflammation, and acute coronary syndrome? Psychosomatics. 2014;55(3):252–260. doi: 10.1016/j.psym.2013.09.004 Epub 2013 Dec 27.

60. Mobarrez FR, Johansson V, Hultman CM, Wallén H, Landén M, Wetterberg L. Microparticles and microscopic structures in three fractions of fresh cerebrospinal fluid in schizophrenia: case report of twins. Schizophr Res. 2013;143(1):192–197. doi: 10.1016/j.schres.2012.10.030 Epub 2012 Nov 20.

61. Hosseinzadeh S, Noroozian M, Mortaz E, Mousavizadeh K. Plasma microparticles in Alzheimer’s disease: The role of vascular dysfunction. Metab Brain Dis. 2018;33(1):293–299. doi: 10.1007/s11011-017-0149-3 Epub 2017 Dec 5

62. He Z, Tang Y, Qin C. Increased circulating leukocyte-derived microparticles in ischemic cerebrovascular disease. Thromb Res. 2017;154:1925. doi: 10.1016/j.thromres.2017.03.025 Epub 2017 Apr 4.

63. Magalhães CA, Campos FM, Loures CMG, Fraga VG, de Souza LC, Guimarães HC, Cinta MTG, Bicalho MA, Carvalho MG, Sousa LP, Caramelli P, Gomes KB. Microparticles are related to cognitive and functional status from normal aging to dementia. J Neuroimmunol. 2019;336:577027. Epub 2019 Aug. doi: 10.1016/j.jneuroim.2019.577027

64. Брусов ОС, Олейчик ИВ, Фактор МИ, Карпова НС, Сизов СВ, Юнилайнен ОА. Тромбодинамические показатели гиперкоагуляции плазмы крови у больных с аффективным заболеванием и шизофренией в стадии обострения. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2018;118(10):41–45. doi: 10.17116/jnevro201811810153 Brusov OS, Oleichik IV, Faktor MI, Karpova NS, Sizov SV, Yunilaynen OA. Thrombodynamic parameters of hypercoagulability in patients with affective disorder and schizophrenia in a state of exacerbation. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry/Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2018;118(10):41–45. (In Russ.). doi: 10.17116/jnevro201811810153

65. Брусов ОС, Карпова НС, Фактор МИ, Сизов СВ, Олейчик ИВ. Снижение прокоагулянтной активности плазмы больных шизофренией при фармакотерапии: тромбодинамические параметры коагуляции до и после терапии. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2019;119(10):51–55. doi: 10.17116/jnevro201911910151 Brusov OS, Karpova NS, Faktor MI, Sizov SV, Oleichik IV. Reduction of plasma procoagulant activity in patients with schizophrenia during pharmacotherapy: thrombodynamic parameters of coagulation before and after treatment. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry/Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2019;119(10):51–55. (In Russ.). doi: 10.17116/jnevro201911910151