Маркеры системного воспаления в оценке эффективности нейрокогнитивной реабилитации у пожилых пациентов с мягким когнитивным снижением

Обоснование: результаты предыдущих исследований свидетельствуют о том, что уровень активации воспалительных реакций на периферии коррелирует с тяжестью когнитивных расстройств у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями и может служить индикатором активности текущего патологического процесса в мозге. Предполагается возможность влияния эпигенетических факторов на регуляцию (нейро)воспаления и восстановление когнитивных функций у пациентов позднего возраста, что открывает широкий спектр терапевтических стратегий для лечения возраст-ассоциированных заболеваний с когнитивным снижением.
Цель - оценка возможного влияния комплексной программы нейрокогнитивной реабилитации на когнитивное функционирование и иммунологические показатели крови пациентов пожилого возраста с синдромом мягого когнитивного снижения (МКС).
Пациенты и методы: 507 участников реабилитационной программы «Клиники памяти» с признаками МКС (F06.7, F06.78 по МКБ-10) обследованы до начала нейрокогнитивного тренинга и после его окончания (через 6 нед.). Часть пациентов (11,6%) наблюдалась клинически спустя год после включения в программу. Оценка когнитивного статуса проводилась с использованием модифицированной шкалы ишемии Хачински, краткой шкалы оценки психического состояния, Монреальской шкалы оценки когнитивных функций и теста рисования часов. В крови пациентов определяли энзиматическую активность лейкоцитарной эластазы (ЛЭ), функциональную активность α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ) и уровень антител к S-100В и основному белку миелина (ОБМ). В качестве контроля использовали показатели здоровых доноров.
Результаты: иммунологическое обследование пациентов до начала реабилитационной программы выявило повыение активности ЛЭ и α1-ПИ в общей группе по сравнению с контролем (p < 0,001 и p < 0,05). С помощью разработанной ранее регрессионной модели выявления группы высокого риска развития болезни Альцгеймера (БА) среди пациентов с МКС все обследованные были разделены на две группы (cut-off value p = 0,65). 1-я группа (с низким риском БА; n = 330) характеризовалась повышением активности ЛЭ и α1-ПИ (p < 0,001), 2-я группа (с высоким риском БА; n = 177) отличалась снижением активности ЛЭ (p < 0,001) на фоне высокой активности α1-ПИ (p < 0,001). После когнитивного тренинга в каждой группе выделены разнонаправленные варианты динамики иммунологических показателей, ассоциированные с тяжестью когнитивных нарушений пациентов по психометрическим шкалам. Для большинства обследованных (61,3%) проведенный тренинг оказался эффективным, что подтверждалось положительной динамикой психометрических показателей и относительной нормализацией воспалительных маркеров крови (p < 0,05). Наибольший эффект реабилитационной программы был характерен для пациентов, не входящих в группу высокого риска развития БА (p < 0,001). Катамнестическое обследование выявило стабилизацию когнитивного функционирования у 93,2% обследованных, большинство из которых составили пациенты с исходно низким риском развития заболевания (p < 0,01).
Заключение: нейрокогнитивная реабилитация пациентов с МКС, проведенная в условиях «Клиники памяти», может рассматриваться в качестве социального эпигенетического фактора, модулирующего текущий патологический процесс у пациентов с когнитивными нарушениями, что косвенно подтверждается результатами определения иммунологических маркеров.

1. Gavrilova SI, Kolykhalov IV, Fedorova YB, Kalyn YaB, Selezneva ND, Samorodov AV, Myasoedov SN. Boksha IS. Prognosis of Progressive Cognitive De-cit in Elderly Patients with Mild Cognitive Impairment Receiving Long-Term Treatment (3-year observations). Neurosci Behav Physi. 2014;44:631–639. doi: 10.1007/s11055-014-9963-9

2. Лобзин ВЮ. Комплексная ранняя диагностика нарушений когнитивных функций. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2015;11:72–79. doi: 10.17116/jnevro201511511172-79

3. Abner EL, Kryscio RJ, Schmitt FA, Fardo DW, Moga DC, Ighodaro ET, Jicha GA, Yu L, Dodge HH, Xiong C, Woltjer RL, Schneider JA, Cairns NJ, Bennett DA, Nelson PT. Outcomes after diagnosis of mild cognitive impairment in a large autopsy series. Ann Neurol. 2017;81(4):549–559. doi: 10.1002/ana.24903

4. Saleem M, Herrmann N, Swardfager W, Eisen R, Lanctôt KL. In- ammatory markers in mild cognitive impairment: a meta-analysis. J Alzheimers Dis. 2015;47(3):669–679. doi: 10.3233/JAD-150042

5. Cen S, Zhao K, Xia H, Xu Y. Peripheral in- ammatory biomarkers in Alzheimer’s Disease and mild cognitive impairment: a systematic review and meta-analysis. Psychogeriatrics. 2019;19(4):300–309. doi: 10.1111/psyg.12403 Epub 2019 Feb 20. PMID: 30790387.

6. Lutshumba J, Nikolajczyk BS, Bachstetter AD. Вysregulation of systemic immunity in aging and dementia. Front Cell Neurosci. 2021;15:652111. doi: 10.3389/fncel.2021.652111

7. Kinney JW, Bemiller SM, Murtishaw AS, Leisgang AM, Salazar AM, Lamb BT. In- ammation as a central mechanism in Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement (NY). 2018;4:575–590. doi: 10.1016/j.trci.2018.06.014

8. Leffell MS, Lumsden L, Steiger WA. An analysis of T lymphocyte subpopulations in patients with Alzheimer’s disease. J Am Geriatr Soc. 1985;33(1):4–8. doi: 10.1111/j.1532-5415.1985.tb02851.x

9. Abbott A. Are infections seeding some cases of Alzheimer’s disease? Nature. 2020;587(7832):22–25. doi: 10.1038/d41586-020-03084-9

10. Gate D, Saligrama N, Leventhal O, Yang AC, Unger MS, Middeldorp J, Chen K, Lehallier B, Channappa D, De Los Santos MB, McBride A, Pluvinage J, Elahi F, Tam GK, Kim Y, Greicius M, Wagner AD, Aigner L, Galasko DR, Davis MM, Wyss-Coray T. Clonally expanded CD8 T cells patrol the cerebrospinal - uid in Alzheimer’s disease. Nature. 2020;577(7790):399–404. doi: 10.1038/s41586-019-1895-7

11. Holmes C, Cunningham C, Zotova E, Woolford J, Dean C, Kerr S, Culliford D, Perry VH. Systemic in- ammation and disease progression in Alzheimer disease. Neurology. 2009;8;73(10):768–774. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181b6bb95

12. Пономарева ЕВ, Крынский СА, Гаврилова СИ. Прогноз синдрома мягкого когнитивного снижения амнестического типа: клинико-иммунологические корреляции. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2021;121(10вып.2):16–22. doi: 10.17116/jnevro202112110216

13. Bettcher B, Tansey MG, Dorothée G, Heneka MT. Peripheral and central immune system crosstalk in Alzheimer disease — a research prospectus. Nature Reviews Neurology. 2021;17:689–701. doi: 10.1038/s41582-021-00549-x

14. Андросова ЛВ, Михайлова НМ, Зозуля СА, Дупин АМ, Рассадина ГА, Лаврентьева НВ, Клюшник ТП. Маркеры воспаления при болезни Альцгеймера и сосудистой деменции. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2013;113(2):49–53.

15. Клюшник ТП, Андросова ЛВ, Михайлова НМ, Колыхалов ИВ, Зозуля СА, Дупин АМ. Системные воспалиельные маркеры при возрастном когнитивном снижении и болезни Альцгеймера. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2017;117(7):74–79. doi: 10.17116/jnevro20171177174-79

16. Rasheed M, Liang J, Wang C, Deng Y, Chen Z. Epigenetic Regulation of Neuroin- ammation in Parkinson’s Disease. Int J Mol Sci. 2021;22(9):4956. doi: 10.3390/ijms22094956

17. Ramos-Lopez O, Milagro FI, Riezu-Boj JI, Martinez JA. Epigenetic signatures underlying in- ammation: an interplay of nutrition, physical activity, metabolic diseases, and environmental factors for personalized nutrition In- amm Res. 2021;70:29–49. doi: 10.1007/s00011-020-01425-y

18. Garden GA. Epigenetics and the modulation of neuroin - ammation. Neurotherapeutics. 2013;10(4):782–788. doi: 10.1007/s13311-013-0207-4

19. Albert MS, DeKosky ST, Dickson D, Dubois B, Feldman HH, Fox NC, Gamst A, Holtzman DM, Jagust WJ, Petersen RC, Snyder PJ, Carrillo MC, Thies B, Phelps CH. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2011;7(3):270–279. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.008

20. Костюк ГП, Курмышев МВ, Савилов ВБ, Пак МВ, Ефремова ДН. Бурыгина ЛА. Восстановление когнитивных функций у лиц пожилого возраста в условиях специализированного медико-реабилитационного подразделения «Клиника памяти». Социальная и клиническая психиатрия. 2017;27(4):25–31. eLIBRARY ID: 30754310

21. Бурыгина ЛА, Гаврилова СИ, Костюк ГП, Пак МВ, Курмышев МВ, Савилов ВБ, Стародубцев СВ, Юрченко ИЭ. Психосоциальная терапия и нейрокогнитивная реабилитация пациентов пожилого возраста с когнитивными расстройствами. Структурно-функ- циональная модель реабилитационной программы «Клиника памяти» / под ред. ГП Костюка. М.: ООО «Издательский дом КДУ», 2019. eLIBRARY ID: 41581254. doi: 10.31453/kdu.ru.91304.0067

22. Курмышев МВ, Савилов ВБ, Масякин АВ, Костюк ГП. Клиника памяти — инновационная модель реабилитации когнитивных функций у людей пожилого возраста с мягким когнитивным снижением в условиях отделения дневного пребывания. Социальная и клиническая психиатрия. 2018;28(2):50–54. eLIBRARY ID: 35421390

23. Курмышев МВ, Захарова НВ, Бравве ЛВ. Нейропсихиатрические симптомы у пациентов с мягким когнитивным снижением. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2021;121(5):68–74. doi: 10.17116/jnevro202112105168

24. Савилов ВБ, Пак МВ, Бурыгина ЛА, Курмышев МВ, Коровин ЕВ. Комплексная программа нейрокогнитивной реабилитации для пожилых пациентов, страдающих синдромом мягкого когнитивного снижения, в условиях медико-реабилитационного отделения «Клиника памяти». Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. 2019;27(спецвыпуск):699–703. doi: 10.32687/0869-866X-2019-27-si1-699-703

25. Diagnostic and statistical manual of mental disorders (DSM-5®). American Psychiatric Association. 2013. American Psychiatric Pub. DSM-5. 5th ed.

26. Hachinski VC, Iliff LD, Phil M, Zilhka E, Du Boulay GH, McAllister VL, Marshall J, Russell RWR, Symon L. Cerebral blood -ow in dementia. Arch Neurol. 1975;32:632–637.

27. Симонов АН, Клюшник ТП, Андросова ЛВ, Михайлова НМ. Количественная оценка связи воспалительных маркеров с болезнью Альцгеймера. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2018;118(5):58–63. doi: 10.17116/jnevro20181185158

28. Симонов АН, Клюшник ТП, Андросова ЛВ, Михайлова НМ. Использование кластерного анализа и логистической регрессии для оценки риска болезни Альцгеймера у пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения амнестического типа. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2018;118(12):40–43. doi: 10.17116/jnevro201811812140

29. Stock AJ, Kasus-Jacobi A, Pereira HA. The role of neutrophil granule proteins in neuroinflammation and Alzheimer’s disease. J Neuroin- ammation. 2018;15:240. doi: 10.1186/s12974-018-1284-4

30. Sayed A, Bahbah EI, Kamel S, El-l M. The neutrophil-to-lymphocyte ratio in Alzheimer’s disease: Current understanding and potential applications. J Neuroimmunol. 2020;349:577398. doi: 10.1016/j.jneuroim.2020.577398

31. Dong Y, Lagarde J, Xicota L, Corne H, Chantran Y, Chaigneau T, Crestani B, Bottlaender M, Potier M-C, Aucouturier P, Dorothée G, Sarazin M, Elbim C. Neutrophil hyperactivation correlates with Alzheimer’s disease progression. Ann Neurol. 2018;83:387–405. doi: 10.1002/ana.25159

32. Zenaro E, Pietronigro E, Della Bianca V, Piacentino G, Marongiu L, Budui S, Turano E, Rossi B, Angiari S, Dusi S, Montresor A, Carlucci T, Nanì S, Tosadori G, Calciano L, Catalucci D, Berton G, Bonetti B, Constantin G. Neutrophils promote Alzheimer’s disease-like pathology and cognitive decline via LFA-1 integrin. Nature Medicine. 2015;21:880–886. doi: 10.1038/nm.3913

33. Rossi B, Constantin G, Zenaro E. The emerging role of neutrophils in neurodegeneration. Immunobiology. 2020;225(1):151865. doi: 10.1016/j.imbio.2019.10.014

34. Smyth LCD, Murray HC, Hill M, van Leeuwen E, Highet B, Magon NJ, Osanlouy M, Mathiesen SN, Mockett B, Singh-Bains MK, Morris VK, Clarkson AN, Curtis MA, Abraham WC, Hughes SM, Faull RLM, Kettle AJ, Dragunow M, Hampton MB. Neutrophil-vascular interactions drive myeloperoxidase accumulation in the brain in Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol Commun. 2022;10:38. doi: 10.1186/s40478-022-01347-2

35. Pun PB, Lu J, Moochhala S. Involvement of ROS in BBB dysfunction. Free Radic Res. 2009;43(4):348–364. doi: 10.1080/10715760902751902

36. Pietronigro EC, Della Bianca V, Zenaro E, Constantin G. NETosis in Alzheimer’s Disease. Front Immunol. 2017;8:211. doi: 10.3389/-mmu.2017.00211