Прогнозирование динамики мягкого когнитивного снижения по иммунологическим показателям

Обоснование: важным звеном патогенеза додементного когнитивного снижения и развития деменции при болезни Альцгеймера является нейровоспаление.

Цель исследования: определение прогностического значения воспалительных маркеров (энзиматической активности ЛЭ и α1-протеиназного ингибитора) на этапе мягкого когнитивного снижения.

Пациенты и методы: обследованы 103 пациента с амнестическим типом мягкого когнитивного снижения (аМКС) в возрасте от 50 до 89 лет (средний возраст 68,1 ± 9,4 года). Состояние пациентов оценивали клиническим методом и психометрическим методом с использованием шкал и тестов. После трех лет катамнестического наблюдения пациенты были разделены на две группы в зависимости от динамики когнитивного статуса: 1-ю группу составили 49 пациентов с прогрессированием когнитивного снижения до степени деменции; во 2-ю группу вошли 54 пациента со стабильным состоянием когнитивных функций. Контрольная группа включала 61 человека соответствующего пациентам возраста и пола. В плазме крови определяли энзиматическую активность лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) и функциональную активность α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ). Для выделения иммунотипов использовали кластерный анализ.

Результаты: функциональная активность α1-ПИ в начальной точке исследования у пациентов обеих катамнестических групп превышала контрольные значения (р = 0,000001, р = 0,000006 соответственно). Катамнестические группы различались по активности ЛЭ на начальном этапе. У пациентов 1-й группы — с нарастанием когнитивного снижения — активность ЛЭ не отличалась от контрольных значений (р = 0,144651). 2-я группа пациентов — со стабильными когнитивными функциями — характеризовалась значимо более высокой активностью ЛЭ по сравнению с контролем (р = 0,000000). Кластерный анализ позволил выделить два иммунотипа, отличающихся по активности ЛЭ. В 1-м кластере активность ЛЭ находилась в пределах контрольного диапазона и ниже, в него вошли преимущественно пациенты 1-й катамнестической группы (68,3%). Во 2-м кластере активность ЛЭ превышала контрольные показатели, этот кластер составили преимущественно пациенты 2-й катамнестической группы (85,0%) (χ2 = 27,82, р = 0,0000).

Заключение: выявленные достоверные различия в распределении катамнестических групп по иммунологическим кластерам свидетельствуют о возможности использования показателей активности ЛЭ и α1-ПИ для диагностики и прогнозирования динамики мягкого когнитивного снижения.

1. Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tangalos EG, Kokmen E. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol. 1999;56(3):303–308. doi: 10.1001/archneur.56.3.303 Erratum in: Arch Neurol 1999;56(6):760. PMID: 10190820.

2. Гаврилова СИ, Колыхалов ИВ, Фёдорова ЯБ, Калын ЯБ, Селезнёва НД, Самородов АВ, Мясоедов СН, Бокша ИС. Прогноз прогрессирования когнитивного дефицита у пожилых пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения при длительном лечении (3-летнее наблюдение). Журнал неврологии и психиатрии имени C.C. Корсакова. 2013;113(3):45–53.

3. Dionisio-Santos DA, Olschowka JA, O’Banion MK. Exploiting microglial and peripheral immune cell crosstalk to treat Alzheimer’s disease. J Neuroinflaammation. 2019;16(1):74. doi: 10.1186/s12974-019-1453-0 PMID: 30953557; PMCID: PMC6449993.

4. Schram MT, Euser SM, de Craen AJ, Witteman JC, Frölich M, Hofman A, Jolles J, Breteler MM, Westendorp RG. Systemic markers of inflammation and cognitive decline in old age. J Am Geriatr Soc. 2007;55(5):708–716. doi: 10.1111/j.1532-5415.2007.01159.x PMID: 17493190.

5. Komulainen P, Lakka TA, Kivipelto M, Hassinen M, Penttilä IM, Helkala EL, Gylling H, Nissinen A, Rauramaa R. Serum high sensitivity C-reactive protein and cognitive function in elderly women. Age Ageing. 2007;36(4):443–448. doi: 10.1093/ageing/afm051 Epub 2007 May 30. PMID: 17537742.

6. Клюшник ТП, Андросова ЛВ, Михайлова НМ, Соколов АВ, Костевич ВА, Захарова ЕТ, Васильев ВБ. Потенциальные маркеры болезни Альцгеймера, ассоциированные с воспалением. Психиатрия. 2014;61(01):26–32.

7. Андросова ЛВ, Михайлова НМ, Зозуля СА, Дупин АМ, Клюшник ТП. Иммунобиохимические маркеры воспаления при деменциях, ассоциированных с возрастом. Российский психиатрический журнал. 2017;4:61–66. doi: 10.24411/1560-957X-2017-1%25x

8. Kliushnik TP, Androsova LV, Mikhaylova NM, Kolykhalov IV, Zozulya SA, Dupin AM. Systemic Inflammatory Markers in Age-Associated Cognitive Impairment and Alzheimer’s Disease. Neuroscience and Behavioral Physiology. 2019;49(3):352–356. doi: 10.1007/s11055-019-00739-7

9. Яровая ГА, Доценко ВЛ, Нешкова ЕА. Патогенетическая роль лейкоцитарной эластазы. Новый спектрофотометрический метод ее определения в плазме крови человека. Информационный бюллетень. 1995;1:16–18.

10. Raptis SZ, Pham CT. Neutrophil-derived serine proteases in immune complex-mediated diseases. Immunol Res. 2005;32(1–3):211–215. doi: 10.1385/IR:32:1-3:211 PMID: 16106072.

11. Shimakura A, Kamanaka Y, Ikeda Y, Kondo K, Suzuki Y, Umemura K. Neutrophil elastase inhibition reduces cerebral ischemic damage in the middle cerebral artery occlusion. Brain Res. 2000;858(1):55–60. doi: 10.1016/s0006-8993(99)02431-2 PMID: 10700596.

12. Ushakumari CJ, Zhou QL, Wang YH, Na S, Rigor MC, Zhou CY, Kroll MK, Lin BD, Jiang ZY. Neutrophil Elastase increases vascular permeability and leukocyte transmigration in cultured endothelial cells and obese mice. Cells. 2022;11(15):2288. doi: 10.3390/cells11152288 PMID: 35892585; PMCID: PMC9332277.

13. Simonov AN, Klyushnik TP, Androsova LV, Mikhaylova NM. Quantitative Evaluation of Links between Inammatory Markers and Alzheimers’s Disease. Neuroscience and Behavioral Physiology. 2019;49(7):910– 915. doi: 10.1007/s11055-019-00818-9

14. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. “Mini-mental state”. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res. 1975;12(3):189–198. doi: 10.1016/0022-3956(75)90026-6 PMID: 1202204.

15. Нартикова ВФ, Пасхина TС. Унифицированный метод определения активности α1-антитрипсина и α2-макроглобулина активности в сыворотке крови человека (плазмы). Вопр. мед. хим. 1979;25(4):494–499.

16. Smyth LCD, Murray HC, Hill M, van Leeuwen E, Highet B, Magon NJ, Osanlouy M, Mathiesen SN, Mockett B, Singh-Bains MK, Morris VK, Clarkson AN, Curtis MA, Abraham WC, Hughes SM, Faull RLM, Kettle AJ, Dragunow M, Hampton MB. Neutrophil-vascular interactions drive myeloperoxidase accumulation in the brain in Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol Commun. 2022;10(1):38. doi: 10.1186/s40478-022-01347-2 PMID: 35331340; PMCID: PMC8944147.

17. Stalder AK, Ermini F, Bondolfi L, Krenger W, Burbach GJ, Deller T, Coomaraswamy J, Staufenbiel M, Landmann R, Jucker M. Invasion of hematopoietic cells into the brain of amyloid precursor protein transgenic mice. J Neurosci. 2005;25(48):11125– 11132. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2545-05.2005 PMID: 16319312; PMCID: PMC6725647.

18. Kara SP, Altunan B, Unal A. Investigation of the peripheral inflammation (neutrophil-lymphocyte ratio) in two neurodegenerative diseases of the central nervous system. Neurol Sci. 2022;43(3):1799–1807. doi: 10.1007/s10072-021-05507-5 Epub 2021 Jul 31. PMID: 34331157; PMCID: PMC8324446.

19. Baik SH, Cha MY, Hyun YM, Cho H, Hamza B, Kim DK, Han SH, Choi H, Kim KH, Moon M, Lee J, Kim M, Irimia D, Mook-Jung I. Migration of neutrophils targeting amyloid plaques in Alzheimer’s disease mouse model. Neurobiol Aging. 2014;35(6):1286–1292. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.01.003 Epub 2014 Jan 8. PMID: 24485508; PMCID: PMC4248665.

20. Zenaro E, Pietronigro E, Della Bianca V, Piacentino G, Marongiu L, Budui S, Turano E, Rossi B, Angiari S, Dusi S, Montresor A, Carlucci T, Nanì S, Tosadori G, Calciano L, Catalucci D, Berton G, Bonetti B, Constantin G. Neutrophils promote Alzheimer’s disease-like pathology and cognitive decline via LFA-1 integrin. Nat Med. 2015;21(8):880–886. doi: 10.1038/nm.3913 Epub 2015 Jul 27. PMID: 26214837.

21. Kasus-Jacobi A, Washburn JL, Land CA, Pereira HA. Neutrophil Granule Proteins Inhibit Amyloid Beta Aggregation and Neurotoxicity. Curr Alzheimer Res. 2021;18(5):414–427. doi: 10.2174/1567205018666210823095044 PMID: 34429047; PMCID: PMC9791948.

22. Vázquez-Villaseñor I, Smith CI, Thang YJR, Heath PR, Wharton SB, Blackburn DJ, Ridger VC, Simpson JE. RNA-Seq Proflling of Neutrophil-Derived Microvesicles in Alzheimer’s Disease Patients Identifies a miRNA Signature That May Impact Blood-Brain Barrier Integrity. Int J Mol Sci. 2022;23(11):5913. doi: 10.3390/ijms23115913 PMID: 35682592; PMCID: PMC9180128.

23. Le Page A, Lamoureux J, Bourgade K, Frost EH, Pawelec G, Witkowski JM, Larbi A, Dupuis G, Fülöp T. Polymorphonuclear Neutrophil Functions are Differentially Altered in Amnestic Mild Cognitive Impairment and Mild Alzheimer’s Disease Patients. J Alzheimers Dis. 2017;60(1):23–42. doi: 10.3233/JAD-170124 PMID: 28777750.