Клинико-биологическая значимость показателей нейровоспаления для прогноза течения синдрома мягкого когнитивного снижения амнестического типа

Обоснование: нейровоспаление, протекающее как длительная латентная активация системного воспаления в центральной нервной системе (ЦНС), рассматривается в настоящее время как один из главных патогенетических механизмов прогрессирования нейродегенерации головного мозга при болезни Альцгеймера. Цель и задачи: изучить прогностическую значимость клинических и ряда иммунологических показателей, определяемых в сыворотке крови пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения амнестического типа (аМКС) и сформировать нейроиммунологический профиль, определяющий прогрессирование синдрома. Пациенты и методы: клинико-катамнестическим методом обследован 261 пациент с аМКС, наблюдавшийся амбулаторно в ФГБНУ НЦПЗ в период с 2014 по 2023 г. Участники исследования проходили общеклиническое обследование и оценку когнитивных функций с использованием батареи психометрических тестов и шкал (MMSE, МоСА, тест рисования часов, тесты произвольного запоминания 10 слов и 5 геометрических фигур, шкала Хачинского). У всех пациентов определяли исходный уровень цитокинов (TNFα, IL-1, IL-1β, IL-1RA, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (ИФА) Спектрофотометрическим методом изучены уровни энзиматической активности лейкоцитарной эластазы (ЛЭ), функциональной активности α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ) в крови с определением протеазно-ингибиторного индекса (ПИИ). Заключение: набор цитокинов и показатель иммунного ответа организма, разграничительные уровни TNFα, IL-6, IL-1β и ЛЭ позволяют прогнозировать различные варианты трехлетней динамики синдрома аМКС, в том числе конверсию аМКС в деменцию.

1. Petersen RC, Lopez O, Armstrong MJ, Thomas SD, Getchius MG, Gloss D, Gronseth GS, Marson D, Pringsheim T, Day GS, Sager M, Stevens J, Rae-Grant A. Practice guideline update summary: Mild cognitive impairment: report of the guideline development, dissemination, and implementation subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2018;90(3):126–135. doi: 10.1212/WNL.0000000000004826

2. Левин ОС. Диагностика и лечение деменции в клинической практике. М.: «МЕДпрессинформ», 2010:255.

3. Pioggiosi PP, Berardi D, Ferrari B, Quartesan R, De Ronchi D. Occurrence of cognitive impairment after age 90: MCI and other broadly used concepts. Brain Res Bull.. 2006;68(4):227–232. doi: 10.1016/j.brain-resbull.2005.06.039

4. Андросова ЛВ, Симонов АН, Сенько ОВ, Михайлова НМ, Кузнецова АВ, Клюшник ТП. Диагностика и оценка тяжести болезни Альцгеймера: алгоритмы машинного обучения на основе маркеров воспаления. Психиатрия. 2024;22(1):6–14. doi: 10.30629/2618-6667-2024-22-1-6-14

5. Apostolo J, Holland C, O’Connell MD, Feeney J, Tabares-Seisdedos R, Tadros G, Campos E, Santos N, Robertson DA, Marcucci M, Varela-Nieto I, Crespo-Facorro B, Vieta E, Navarro-Pardo E, Selva-Vera G, Balanzá-Martínez V, Cano A. Mild cognitive decline. A position statement of the Cognitive Decline Group of the European Innovation Partnership for Active and Healthy Ageing (EIPAHA). Maturitas. 2016;83:83–93. doi: 10.1016/j.maturitas.2015.10.008 Epub 2015 Oct 22. PMID: 26520249.

6. Heneka MT, O’Banion MK: Infiammatory processes in Alzheimer’s disease. J. Neuroimmunol. 2007;184(1-2):69–91. doi:10.1016/j.jneuroim.2006.11.017

7. Wyss-Coray T. Infiammation in Alzheimer disease: driving force, bystander or beneficial response? Nat Med. 2006;12(9):1005–1015. doi: 10.1038/nm1484

8. Griffin WS, Sheng JG, Royston MC, Gentleman SM, McKenzie JE, Graham DI, Roberts GW, Mrak RE. Glial-neuronal interactions in Alzheimer’s disease: the potential role of a ‘cytokine cycle’ in disease progression. Brain Pathol. 1998;8(1):65–72. doi: 10.1111/j.1750-3639.1998.tb00136.x

9. Доценко ВЛ, Нешкова ЕА, Яровая ГА. Выявление лейкоцитарной эластазы из комплекса с плазменным ингибитором по ее энзиматической активности с синтетическим субстратом. Вопросы медицинской химии. 1994;40(3):20–25.

10. Kobayashi Y, Takahashi Y, Seki T, Kaneta T, Amarume K, Kasai M, Meguro K. Decreased physical activity associated with executive dysfunction correlates with cognitive impairment among older adults in the community: a retrospective analysis from the Kurihara project. Dement. Geriatr. Cogn. Dis. Extra. 2016;6(2):350–360. doi: 10.1159/000448027

11. Cunnane SC, Trushina E, Morland C, Prigione A, Casadesus G, Andrews ZB, Beal MF, Bergersen LH, Brinton RD, Monte S, Eckert A, Harvey J, Jeggo R, Jhamandas JH, Kann O, Mannoury la Cour C, Martin WF, Mithieux G, Moreira PI, Murphy MP, Nave KA, Nuriel T, Oliet SHR, Saudou F, Mattson MP, Swerdlow RH, Millan MJ. Brain energy rescue: an emerging therapeutic concept for neurodegenerative disorders of ageing. Nat Rev Drug Discov. 2020; 19(9):609–633. doi: 10.1038/s41573-020-0072-x

12. Breitner JC, Gau BA, Welsh KA, Plassman BL, McDonald WM, Helms MJ, Anthony JC. Inverse association of anti-infiammatory treatments and Alzheimer’s disease: initial results of a cotwin control study. Neurology. 1994; 44(2):227–232. doi: 10.1212/wnl.44.2.227

13. TranСhi VL, Maes M, Nantachai G, Hemrungrojn S, Solmi M, Stoyanov D, Stoyanova K, Tunvirachaisakul C. Cytokine dysregulation in amnestic mild cognitive impairment. Sci Rep. 2024;14(1):22486. doi: 10.1038/s41598-024-73099-z

14. Андросова ЛВ, Пономарева ЕВ, Симонов АН, Гаврилова СИ, Клюшник ТП Прогнозирование динамики мягкого когнитивного снижения по иммунологическим показателям. Психиатрия. 2023;21(4):6–15. doi: 10.30629/2618-6667-2023-21-4-6-15

15. Griffin WS, Stanley LC, Ling C, White L, MacLeod V, Perrot LJ, White CL 3rd, Araoz C: Brain interleukin 1 and S-100 immunoreactivity are elevated in Down syndrome and Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci USA. 1989;86(19):7611–7615. doi: 10.1073/pnas.86.19.7611

16. Quinn J, Montine T, Morrow J, Woodward WR, Kulhanek D, Eckenstein F. Infiammation and cerebral amyloidosis are disconnected in an animal model of Alzheimer’s disease. J Neuroimmunol. 2003;137(1– 2):32–41. doi: 10.1016/s0165-5728(03)00037-7

17. Herber DL, Roth LM, Wilson D, Wilson N, Mason JE, Morgan D,Gordon MN. Time-dependent reduction in Abeta levels after intracranial LPS administration in APP transgenic mice. Exp Neurol. 2004;190(1):245–253. doi: 10.3109/01480540903483417

18. Gruver AL, Hudson LL, Sempowski GD. Immunosenescence of ageing. J Pathol. 2007;211:144–156. doi: 10.1002/path.2104

19. Alves NL, Hooibrink B, Arosa FA, van Lier RA. IL-15 induces antigen-independent expansion and differentiation of human naive CD8 + T cells in vitro. Blood. 2003;102(7):2541–2546. doi: 10.1182/blood-2003-01-0183

20. Churlaud G, Jimenez V, Ruberte J, Zin MA, Fourcade G, Gottrand G, Casana E, Lambrecht B, Bellier B, Piaggio E, Bosch F, Klatzmann D. Sustained stimulation and expansion of Tregs by IL2 control autoimmunity without impairing immune responses to infection, vaccination and cancer. Clin Immunol. 2014;151:114– 126 doi: 10.1016/j.clim.2014.02.003

21. Barrientos RM, Kitt MM, Watkins LR, Maier SF. Neuroinfiammation in the normal aging hippocampus. Neuroscience. 2015;309:84–99. doi:10.1016/j.neuro-science.2015.03.007

22. Metkalf RD, Putochki TL, Griffin MDV. Structural Understanding of Interleukin 6 Family Cytokine Signaling and Targeted Therapies: Focus on Interleukin 11. Front Immunol. 2020;11:1424. (In Russ.). doi: 10.3389/fimmu.2020.01424

23. Paganelli R, Di Iorio A, Patricelli L, Ripani F, Sparvieri E, Faricelli R, Iarlori C, Porreca E, Di Gioacchino M, Abate G. Proinfiammatory cytokines in sera of elderly patients with dementia: levels in vascular injury are higher than those of mild-moderate Alzheimer’s disease patients. Exp Gerontol. 2002;37:257–263. doi: 10.1016/S0531-5565(01)00191-7

24. Пономарева ЕВ, Крынский СА, Гаврилова СИ. Прогноз синдрома мягкого когнитивного снижения амнестического типа: клинико-иммунологические корреляции. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2021;121(10–2):16–22. doi: 10.17116/jnevro202112110216

25. Колыхалов ИВ, Андросова ЛВ, Гаврилова СИ. Клинико-иммунологические эффекты холина альфосцерата при лечении синдрома мягкого когнитивного снижения амнестического типа. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2022;122(11-2):59–66. doi: 10.17116/jnev-ro202212211259

26. Schram MT, Euser SM, de Craen AJ, Witteman JC, Frölich M, Hofman A, Jolles J, Breteler MM, Westendorp RG. Systemic markers of inflammation and cognitive decline in old age. J Am Geriatr Soc. 2007;55(5):708–716. doi: 10.1111/j.1532-5415.2007.01159.x

27. Holmes C, Cunningham C, Zotova E, Culliford D, Perry VH. Proinfiammatory cytokines, sickness behavior, and Alzheimer disease. Neurology. 2011;77(3):212– 218. doi: 10.1212/WNL.0b013e318225ae07