Различный ответ на клозапин при терапевтически резистентной шизофрении в контексте структурной МРТ и ЭЭГ покоя

Обоснование: выделение отдельных подтипов шизофрении на основании различного терапевтического ответа и поиск биомаркеров ответа на клозапин находятся в самом начале пути.

Цель исследования: определение профиля структурно-функциональных аномалий головного мозга в группах пациентов с ультрарезистентной шизофренией (УТРШ) и клозапин-респондеров (КРШ), а также поиск ассоциаций выявленных аномалий с клиническими характеристиками.

Пациенты и методы: проведено клиническое, МРТ и ЭЭГ-обследование двух групп праворуких пациентов мужского пола с диагнозом параноидной шизофрении (F20.0 по МКБ-10) и групп здорового контроля. Выборку для анализа МРТ составили 15 пациентов группы КРШ, 18 пациентов группы УТРШ и 21 психически здоровый испытуемый. Анализ ЭЭГ-данных производили в выборке из 12 и 15 пациентов с диагнозом шизофрении (КРШ и УТРШ соответственно). Контрольная группа была подобрана отдельно и включала 26 человек. Для анализа МРТ-данных Т1-взвешенные изображения были обработаны в пакете FreeSurfer 7.1.1, в результате чего для каждого испытуемого были получены показатели корковых, подкорковых и стволовых структур. Для анализа ЭЭГ были получены показатели спектральной мощности (СМ) тета-, альфа- и гамма-ритмов. Были проведены межгрупповые сравнения и рассчитаны корреляции с психометрическими показателями Шкалы позитивных и негативных симптомов (PANSS), Шкалы Калгари для оценки депрессии при шизофрении (CDSS) и дозировкой антипсихотиков в хлорпромазиновом эквиваленте.

Результаты: в группе УТРШ были обнаружены сходные с КРШ изменения подкорковых структур и уменьшение толщины коры (при КРШ по сравнению с нормой — правой височной коры; при УТРШ — лобной, височной, затылочной, теменной, островковой и поясной коры билатерально), также в обеих группах была выше СМ тета-ритма. СМ тета-ритма коррелировала со средней дневной дозой нейролептиков в группе УТРШ.

Выводы: полученные результаты указывают на более распространенное и выраженное кортикальное истончение при ультрарезистентности. Эффекты проводимой терапии были отмечены, в первую очередь, для функциональных характеристик (СМ тета-ритма), хотя нельзя исключить и опосредованные эффекты изменения состояния головного мозга.

1. Elkis H, Buckley PF. Treatment-Resistant Schizophrenia. Psychiatr Clin North Am. 2016;39(2):239–265. doi: 10.1016/j.psc.2016.01.006

2. Howes OD, McCutcheon R, Agid O, de Bartolomeis A, van Beveren NJ, Birnbaum ML, Bloomfield MA, Bressan RA, Buchanan RW, Carpenter WT, Castle DJ, Citrome L, Daskalakis ZJ, Davidson M, Drake RJ, Dursun S, Ebdrup BH, Elkis H, Falkai P, Fleischacker WW, Gadelha A, Gaughran F, Glenthoj BY, Graff-Guerrero A, Hallak JE, Honer WG, Kennedy J, Kinon BJ, Lawrie SM, Lee J, Leweke FM, MacCabe JH, McNabb CB, Meltzer H, Moller HJ, Nakajima S, Pantelis C, Reis Marques T, Remington G, Rossell SL, Russell BR, Siu CO, Suzuki T, Sommer IE, Taylor D, Thomas N, Ucok A, Umbricht D, Walters JT, Kane J, and Correll CU. Treatment-Resistant Schizophrenia: Treatment Response and Resistance in Psychosis (TRRIP) Working Group Consensus Guidelines on Diagnosis and Terminology. Am J Psychiatry. 2017;174(3):216–229. doi: 10.1176/appi.ajp.2016.16050503

3. Campana M, Falkai P, Siskind D, Hasan A, and Wagner E. Characteristics and definitions of ultra-treatment-resistant schizophrenia — A systematic review and meta-analysis. Schizophr Res. 2021;228:218–226. doi: 10.1016/j.schres.2020.12.002

4. Itahashi T, Noda Y, Iwata Y, Tarumi R, Tsugawa S, Plitman E, Honda S, Caravaggio F, Kim J, Matsushita K, Gerretsen P, Uchida H, Remington G, Mimura M, Aoki YY, Graff-Guerrero A, and Nakajima S. Dimensional distribution of cortical abnormality across antipsychotics treatment-resistant and responsive schizophrenia. Neuroimage Clin. 2021;32:102852. doi: 10.1016/j.nicl.2021.102852

5. Kristensen MWP, Biuk B, Nielsen J, Bojesen KB, and Nielsen MO. Glutamate, GABA and NAA in treatment-resistant schizophrenia: A systematic review of the effect of clozapine and group differences between clozapine-responders and non-responders. Behav Brain Res. 2025;479:115338. doi: 10.1016/j.bbr.2024.115338

6. de Bartolomeis A, Vellucci L, Barone A, Manchia M, De Luca V, Iasevoli F, and Correll CU. Clozapine's multiple cellular mechanisms: What do we know after more than fifty years? A systematic review and critical assessment of translational mechanisms relevant for innovative strategies in treatment-resistant schizophrenia. Pharmacol Ther. 2022;236:108236. doi: 10.1016/j.pharmthera.2022.108236

7. Ueno F, Nakajima S, Iwata Y, Honda S, Torres-Carmona E, Mar W, Tsugawa S, Truong P, Plitman E, Noda Y, Mimura M, Sailasuta N, Mikkelsen M, Edden RAE, De Luca V, Remington G, Gerretsen P, and Graff-Guerrero A. Gamma-aminobutyric acid (GABA) levels in the midcingulate cortex and clozapine response in patients with treatment-resistant schizophrenia: A proton magnetic resonance spectroscopy ((1) H-MRS) study. Psychiatry Clin Neurosci. 2022;76(11):587–594. doi: 10.1111/pcn.13463

8. Barry EF, Vanes LD, Andrews DS, Patel K, Horne CM, Mouchlianitis E, Hellyer PJ, and Shergill SS. Mapping cortical surface features in treatment resistant schizophrenia with in vivo structural MRI. Psychiatry Res. 2019;274:335–344. doi: 10.1016/j.psychres.2019.02.028

9. Дудина АН, Тихонов ДВ, Вершинина ОЮ, Каледа ВГ, Лебедева ИС. Структурная МРТ головного мозга при терапевтически резистентной шизофрении. Психиатрия. 2024;22(1):15–25. doi: 10.30629/2618-6667-2024-22-1-15-25

10. Huang J, Zhu Y, Fan F, Chen S, Hong Y, Cui Y, Luo X, Tan S, Wang Z, Shang L, Yuan Y, Zhang J, Yang F, Li CR, Rowland LM, Kochunov P, Zhang F, Hong LE, and Tan Y. Hippocampus and cognitive domain deficits in treatment-resistant schizophrenia: A comparison with matched treatment-responsive patients and healthy controls. Psychiatry Res Neuroimaging. 2020;297:111043. doi: 10.1016/j.pscychresns.2020.111043

11. Molina V, Reig S, Sanz J, Palomo T, Benito C, Sarramea F, Pascau J, Sanchez J, Martin-Loeches M, Munoz F, and Desco M. Differential clinical, structural and P300 parameters in schizophrenia patients resistant to conventional neuroleptics. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008;32(1):257–266. doi: 10.1016/j.pnpbp.2007.08.017

12. Quarantelli M, Palladino O, Prinster A, Schiavone V, Carotenuto B, Brunetti A, Marsili A, Casiello M, Muscettola G, Salvatore M, and de Bartolomeis A. Patients with poor response to antipsychotics have a more severe pattern of frontal atrophy: a voxel-based morphometry study of treatment resistance in schizophrenia. Biomed Res Int. 2014;2014:325052. doi: 10.1155/2014/325052

13. Zugman A, Gadelha A, Assuncao I, Sato J, Ota VK, Rocha DL, Mari JJ, Belangero SI, Bressan RA, Brietzke E, and Jackowski AP. Reduced dorso-lateral prefrontal cortex in treatment resistant schizophrenia. Schizophr Res. 2013;148(1–3):81–86. doi: 10.1016/j.schres.2013.05.002

14. Anderson VM, Goldstein ME, Kydd RR, and Russell BR. Extensive gray matter volume reduction in treatment-resistant schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol. 2015;18(7):pyv016. doi: 10.1093/ijnp/pyv016

15. Kim J, Plitman E, Iwata Y, Nakajima S, Mar W, Patel R, Chavez S, Chung JK, Caravaggio F, Chakravarty MM, Remington G, Gerretsen P, and Graff-Guerrero A. Neuroanatomical profiles of treatment-resistance in patients with schizophrenia spectrum disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2020;99:109839. doi: 10.1016/j.pnpbp.2019.109839

16. Shah P, Plitman E, Iwata Y, Kim J, Nakajima S, Chan N, Brown EE, Caravaggio F, Torres E, Hahn M, Chakravarty MM, Remington G, Gerretsen P, and Graff-Guerrero A. Glutamatergic neurometabolites and cortical thickness in treatment-resistant schizophrenia: Implications for glutamate-mediated excitotoxicity. J Psychiatr Res. 2020;124:151–158. doi: 10.1016/j.jpsychires.2020.02.032

17. Pang TSW, Chun JSW, Wong TY, Chu ST, Ma CF, Honer WG, and Chan SKW. A systematic review of neuroimaging studies of clozapine-resistant schizophrenia. Schizophrenia (Heidelb). 2023;9(1):65. doi: 10.1038/s41537-023-00392-7

18. Cohen SM, Tsien RW, Goff DC, and Halassa MM. The impact of NMDA receptor hypofunction on GABAergic neurons in the pathophysiology of schizophrenia. Schizophr Res. 2015;167(1–3):98–107. doi: 10.1016/j.schres.2014.12.026

19. Kruse AO, Bustillo JR. Glutamatergic dysfunction in Schizophrenia. Transl Psychiatry. 2022;12(1):500. doi: 10.1038/s41398-022-02253-w

20. Raymond N, Lizano P, Kelly S, Hegde R, Keedy S, Pearlson GD, Gershon ES, Clementz BA, Tamminga CA, and Keshavan M. What can clozapine's effect on neural oscillations tell us about its therapeutic effects? A scoping review and synthesis. Biomarkers in Neuropsychiatry. 2022;6:100048. doi: 10.1016/j.bionps.2022.100048

21. Лебедева ИС. Нейрофизиология шизофрении. В кн.: Шизофрения и расстройства шизофренического спектра (мультидисциплинарное исследование). Под ред. акад. А.Б. Смулевича. Издательский дом «Городец». Москва. 2024:373–396.

22. Fischl B. FreeSurfer. Neuroimage. 2012;62(2):774– 781. doi: 10.1016/j.neuroimage.2012.01.021

23. Desikan RS, Segonne F, Fischl B, Quinn BT, Dickerson BC, Blacker D, Buckner RL, Dale AM, Maguire RP, Hyman BT, Albert MS, and Killiany RJ. An automated labeling system for subdividing the human cerebral cortex on MRI scans into gyral based regions of interest. Neuroimage. 2006;31(3):968–980. doi: 10.1016/j.neuroimage.2006.01.021

24. Iglesias JE, Van Leemput K, Bhatt P, Casillas C, Dutt S, Schuff N, Truran-Sacrey D, Boxer A, and Fischl B. Bayesian segmentation of brainstem structures in MRI. NeuroImage. 2015;113:184–195.

25. Saygin ZM, Kliemann D, Iglesias JE, van der Kouwe AJW, Boyd E, Reuter M, Stevens A, Van Leemput K, McKee A, Frosch MP, Fischl B, and Augustinack JC. High-resolution magnetic resonance imaging reveals nuclei of the human amygdala: manual segmentation to automatic atlas. Neuroimage. 2017;155:370–382.

26. Iglesias JE, Augustinack JC, Nguyen K, Player CM, Player A, Wright M, Roy N, Frosch MP, Mc Kee AC, Wald LL, Fischl B, and Van Leemput K. A computational atlas of the hippocampal formation using ex vivo, ultra-high resolution MRI: Application to adaptive segmentation of in vivo MRI. Neuroimage. 2015;115:117–137.

27. Benjamini Y, Hochberg Y. On the Adaptive Control of the False Discovery Rate in Multiple Testing With Independent Statistics. J. Educ. Behav. Stat.. 2000;25(1):60–83. doi: 10.3102/10769986025001060

28. van Erp TGM, Hibar DP, Rasmussen JM, Glahn DC, Pearlson GD, Andreassen OA, Agartz I, Westlye LT, Haukvik UK, Dale AM, Melle I, Hartberg CB, Gruber O, Kraemer B, Zilles D, Donohoe G, Kelly S, McDonald C, Morris DW, Cannon DM, Corvin A, Machielsen MWJ, Koenders L, de Haan L, Veltman DJ, Satterthwaite TD, Wolf DH, Gur RC, Gur RE, Potkin SG, Mathalon DH, Mueller BA, Preda A, Macciardi F, Ehrlich S, Walton E, Hass J, Calhoun VD, Bockholt HJ, Sponheim SR, Shoemaker JM, van Haren NEM, Pol HEH, Ophoff RA, Kahn RS, Roiz-Santiañez R, Crespo-Facorro B, Wang L, Alpert KI, Jönsson EG, Dimitrova R, Bois C, Whalley HC, McIntosh AM, Lawrie SM, Hashimoto R, Thompson PM, and Turner JA. Subcortical brain volume abnormalities in 2028 individuals with schizophrenia and 2540 healthy controls via the ENIGMA consortium. Mol. Psychiatry. 2015;21(4):547–553. doi: 10.1038/mp.2015.63

29. van Erp TGM, Walton E, Hibar DP, Schmaal L, Jiang W, Glahn DC, Pearlson GD, Yao N, Fukunaga M, Hashimoto R, Okada N, Yamamori H, Bustillo JR, Clark VP, Agartz I, Mueller BA, Cahn W, de Zwarte SMC, Hulshoff Pol HE, Kahn RS, Ophoff RA, van Haren NEM, Andreassen OA, Dale AM, Doan NT, Gurholt TP, Hartberg CB, Haukvik UK, Jorgensen KN, Lagerberg TV, Melle I, Westlye LT, Gruber O, Kraemer B, Richter A, Zilles D, Calhoun VD, Crespo-Facorro B, Roiz-Santianez R, Tordesillas-Gutierrez D, Loughland C, Carr VJ, Catts S, Cropley VL, Fullerton JM, Green MJ, Henskens FA, Jablensky A, Lenroot RK, Mowry BJ, Michie PT, Pantelis C, Quide Y, Schall U, Scott RJ, Cairns MJ, Seal M, Tooney PA, Rasser PE, Cooper G, Shannon Weickert C, Weickert TW, Morris DW, Hong E, Kochunov P, Beard LM, Gur RE, Gur RC, Satterthwaite TD, Wolf DH, Belger A, Brown GG, Ford JM, Macciardi F, Mathalon DH, O'Leary DS, Potkin SG, Preda A, Voyvodic J, Lim KO, McEwen S, Yang F, Tan Y, Tan S, Wang Z, Fan F, Chen J, Xiang H, Tang S, Guo H, Wan P, Wei D, Bockholt HJ, Ehrlich S, Wolthusen RPF, King MD, Shoemaker JM, Sponheim SR, De Haan L, Koenders L, Machielsen MW, van Amelsvoort T, Veltman DJ, Assogna F, Banaj N, de Rossi P, Iorio M, Piras F, Spalletta G, McKenna PJ, Pomarol-Clotet E, Salvador R, Corvin A, Donohoe G, Kelly S, Whelan CD, Dickie EW, Rotenberg D, Voineskos AN, Ciufolini S, Radua J, Dazzan P, Murray R, Reis Marques T, Simmons A, Borgwardt S, Egloff L, Harrisberger F, Riecher-Rossler A, Smieskova R, Alpert KI, Wang L, Jonsson EG, Koops S, Sommer IEC, Bertolino A, Bonvino A, Di Giorgio A, Neilson E, Mayer AR, Stephen JM, Kwon JS, Yun JY, Cannon DM, McDonald C, Lebedeva I, Tomyshev AS, Akhadov T, Kaleda V, Fatouros-Bergman H, Flyckt L, Karolinska Schizophrenia P, Busatto GF, Rosa PGP, Serpa MH, Zanetti MV, Hoschl C, Skoch A, Spaniel F, Tomecek D, Hagenaars SP, McIntosh AM, Whalley HC, Lawrie SM, Knochel C, Oertel-Knochel V, Stablein M, Howells FM, Stein DJ, Temmingh HS, Uhlmann A, Lopez-Jaramillo C, Dima D, McMahon A, Faskowitz JI, Gutman BA, Jahanshad N, Thompson PM, Turner JA. Cortical Brain Abnormalities in 4474 Individuals With Schizophrenia and 5098 Control Subjects via the Enhancing Neuro Imaging Genetics Through Meta Analysis (ENIGMA) Consortium. Biol Psychiatry. 2018;84(9):644–654. doi: 10.1016/j.biopsych.2018.04.023

30. Томышев АС, Голубев СА, Дудина АН, Божко ОВ, Тихонов ДВ, Каледа ВГ, Лебедева ИС. Структурные особенности головного мозга у больных хронической шизофренией с различными типами функциональных исходов. Психиатрия. 2024;22(4):102–114. doi: 10.30629/2618-6667-2024-22-4-102-114

31. Sampedro F, Roldan A, Alonso-Solis A, Grasa E, Portella MJ, Aguilar EJ, Nunez-Marin F, Gomez-Anson B, and Corripio I. Grey matter microstructural alterations in schizophrenia patients with treatment-resistant auditory verbal hallucinations. J Psychiatr Res. 2021;138:130–138. doi: 10.1016/j.jpsychires.2021.03.037

32. Buchanan TW, Lutz K, Mirzazade S, Specht K, Shah NJ, Zilles K, and Jancke L. Recognition of emotional prosody and verbal components of spoken language: an fMRI study. Brain Res Cogn Brain Res. 2000;9(3):227– 238. doi: 10.1016/s0926-6410(99)00060-9

33. Mitchell RL, Elliott R, Barry M, Cruttenden A, and Woodruff PW. The neural response to emotional prosody, as revealed by functional magnetic resonance imaging. Neuropsychologia. 2003;41(10):1410–1421. doi: 10.1016/s0028-3932(03)00017-4

34. Sciacca S, Lynch J, Davagnanam I, and Barker R. Midbrain, Pons, and Medulla: Anatomy and Syndromes. Radiographics. 2019;39(4):1110–1125. doi: 10.1148/rg.2019180126.35

35. Fritze S, Bertolino AL, Kubera KM, Topor CE, Schmitgen MM, Wolf RC, and Hirjak D. Differential contributions of brainstem structures to neurological soft signs in first- and multiple-episode schizophrenia spectrum disorders. Schizophr Res. 2019;210:101– 106. doi: 10.1016/j.schres.2019.05.041

36. Fritze S, Harneit A, Waddington JL, Kubera KM, Schmitgen MM, Otte ML, Geiger LS, Tost H, Meyer-Lindenberg A, Wolf RC, and Hirjak D. Structural alterations in brainstem, basal ganglia and thalamus associated with parkinsonism in schizophrenia spectrum disorders. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2021;271(8):1455–1464. doi: 10.1007/s00406-021-01270-y

37. Lacroix D, Chaput Y, Rodriguez JP, Filion M, Morrison D, St-Denis P, and Albert JM. Quantified EEG changes associated with a positive clinical response to clozapine in schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1995;19(5):861–876. doi: 10.1016/0278-5846(95)00116-d

38. Gross A, Joutsiniemi SL, Rimon R, and Appelberg B. Clozapine-induced QEEG changes correlate with clinical response in schizophrenic patients: a prospective, longitudinal study. Pharmacopsychiatry. 2004;37(3):119–122. doi: 10.1055/s-2004-818989

39. Gica S, Buyukavsar A, Poyraz BC, and Gulec H. The clinical correlation and predictive value of electrophysiological variables on clinical response to clozapine in patients with treatment-resistant schizophrenia. Schizophr Res. 2019;211:108–110. doi: 10.1016/j.schres.2019.07.021

40. Knott V, Labelle A, Jones B, and Mahoney C. Quantitative EEG in schizophrenia and in response to acute and chronic clozapine treatment. Schizophr Res. 2001;50(1–2):41–53. doi: 10.1016/s0920-9964(00)00165-1

41. Hyun J, Baik MJ, and Kang UG. Effects of Psychotropic Drugs on Quantitative EEG among Patients with Schizophrenia-spectrum Disorders. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2011;9(2):78–85. doi: 10.9758/cpn.2011.9.2.78

42. Ozaki T, Toyomaki A, Hashimoto N, and Kusumi I. Quantitative Resting State Electroencephalography in Patients with Schizophrenia Spectrum Disorders Treated with Strict Monotherapy Using Atypical Antipsychotics. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2021;19(2):313–322. doi: 10.9758/cpn.2021.19.2.313

43. Benchenane K, Tiesinga PH, and Battaglia FP. Oscillations in the prefrontal cortex: a gateway to memory and attention. Curr Opin Neurobiol. 2011;21(3):475– 485. doi: 10.1016/j.conb.2011.01.004

44. Maccrimmon D, Brunet D, Criollo M, Galin H, and Lawson JS. Clozapine augments delta, theta, and right frontal EEG alpha power in schizophrenic patients. ISRN Psychiatry. 2012;2012:596486. doi: 10.5402/2012/596486

45. Лебедева ИС, Томышев АС, Омельченко МА, Ублинский МВ, Ахадов ТА, Каледа ВГ. Гамма-ритм покоя при клинически высоком риске манифестации шизофрении: корреляции с клиническими показателями и уровнем ГАМК и глутамата в лобных отделах. Физиология человека. 2025;51(3):3–13. doi: 10.31857/S0131164625030014

46. Fudge JL, deCampo DM, and Becoats KT. Revisiting the hippocampal-amygdala pathway in primates: association with immature-appearing neurons. Neuroscience. 2012;212:104–119. doi: 10.1016/j.neuroscience.2012.03.040

47. Monereo-Sanchez J, Jansen JFA, van Boxtel MPJ, Backes WH, Kohler S, Stehouwer CDA, Linden DEJ, and Schram MT. Association of hippocampal subfield volumes with prevalence, course and incidence of depressive symptoms: The Maastricht Study. Br J Psychiatry. 2024;224(2):66–73. doi: 10.1192/bjp.2023.143