Пол-специфичные ассоциации между аллельными вариантами rs371194629 гена HLA-G, когнитивными нарушениями, аутистическими чертами и социальным функционированием при шизофрении

Обоснование: изменение экспрессии гена HLA-G, кодирующего лейкоцитарный антиген человека G, рассматривается в качестве фактора нарушения эмбрионального развития, в том числе развития мозга, что, в свою очередь, может увеличивать риск шизофрении. Ранее обнаружена связь полиморфного локуса rs371194629 (14-bp INDEL) гена HLA-G с риском шизофрении и социальным функционированием пациентов. В данной работе продолжено изучение ассоциации полиморфизма rs371194629 и ключевых синдромов шизофрении, предположительно отражающих нарушения нейроразвития.

Цель работы: оценка ассоциации когнитивного функционирования и аутистических черт с генотипом в локусе rs371194629 и роли этих фенотипов как посредников связи rs371194629 с социальным функционированием у больных шизофренией.

Пациенты, группа сравнения и методы: в выборку включили 555 пациентов с психотическими расстройствами спектра шизофрении и 261 здорового испытуемого, прошедших когнитивное тестирование. Для пациентов, кроме того, вычисляли показатель выраженности аутистических черт PAUSS. С помощью ковариационного анализа и моделирования структурными уравнениями оценивали связь когнитивного функционирования и аутистических черт с генотипом в сайте rs371194629 и потенциальную роль этих синдромов как посредников между генотипом и социальным функционированием пациентов, измеренным с помощью Personal and Social Performance Scale.

Результаты: анализ выявил номинально значимую ассоциацию генотипа DelDel со снижением когнитивного функционирования у мужчин, страдающих шизофренией (p = 0,022). Полиморфизм rs371194629 не был связан с выраженностью аутистических черт больных. Когнитивный дефицит и аутистические черты не были посредниками влияния rs371194629 на социальное функционирование.

Выводы: результаты указывают на вклад полиморфизма гена HLA-G в выраженность когнитивных нарушений при шизофрении и согласуются с данными предыдущих исследований, выявивших зависимость ассоциаций rs371194629 с проявлениями шизофрении от пола и связь генотипа DelDel с менее благоприятным течением шизофрении в русской популяции.

1. Carril Pardo C, Oyarce Merino K, Vera-Montecinos A. Neuroinfl ammatory Loop in Schizophrenia, Is There a Relationship with Symptoms or Cognition Decline? Int J Mol Sci. 2025;26(1):310. doi: 10.3390/ijms26010310

2. Debnath M, Cannon DM, Venkatasubramanian G. Variation in the major histocompatibility complex [MHC] gene family in schizophrenia: associations and functional implications. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013;42:49–62. doi: 10.1016/j.pnpbp.2012.07.009

3. Малашенкова ИК, Крынский СА, Огурцов ДП, Мамошина МВ, Захарова НВ, Ушаков ВЛ, Величковский БМ, Дидковский НА. Роль иммунной системы в патогенезе шизофрении. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(12):72–80. doi: 10.17116/jnevro201811812172

4. Ermakov E, Mednova I, Boiko A, Ivanova S. Neuroin- flammation in Schizophrenia: An Overview of Evidence and Implications for Pathophysiology. J Integr Neurosci. 2025;24(7):27636. doi: 10.31083/JIN27636

5. Debnath M, Venkatasubramanian G, Berk M. Fetal programming of schizophrenia: select mechanisms. Neurosci Biobehav Rev. 2015;49:90–104. doi: 10.1016/j.neubiorev.2014.12.003

6. Xu X, Zhou Y, Wei H. Roles of HLA-G in the Maternal-Fetal Immune Microenvironment. Front Immunol. 2020;11:592010. doi: 10.3389/fimmu.2020.592010

7. Баклейчева МО, Беспалова ОН, Иващенко ТЭ. Роль гена HLA-G и его экспрессии в генезе привычного невынашивания беременности. Журнал акушерства и женских болезней. 2022;71(1):101–108. doi: 10.17816/JOWD76384

8. Castelli EC, de Almeida BS, Muniz YCN, Silva NSB, Passos MRS, Souza AS, Page AE, Dyble M, Smith D, Aguileta G, Bertranpetit J, Migliano AB, Duarte YAO, Scliar MO, Wang J, Passos-Bueno MR, Naslavsky MS, Zatz M, Mendes-Junior CT, Donadi EA. HLA-G genetic diversity and evolutive aspects in worldwide populations. Sci Rep. 2021;11(1):23070. doi: 10.1038/s41598-021-02106-4

9. Arumugam T, Adimulam T, Gokul A, Ramsuran V. Variation within the non-coding genome influences genetic and epigenetic regulation of the human leukocyte antigen genes. Front Immunol. 2024;15:1422834. doi: 10.3389/fimmu.2024.1422834

10. Rajasekaran A, Shivakumar V, Kalmady SV, Narayanaswamy JC, Subbana M, Venugopal D, Amaresha AC, Venkatasubramanian G, Berk M, Debnath M. The impact of HLA-G 3' UTR variants and sHLA-G on risk and clinical correlates of schizophrenia. Hum Immunol. 2016;77(12):1166–1171. doi: 10.1016/j.humimm.2016.08.013

11. Bordbar M, Saadat M. Association between 15 insertion/deletion genetic polymorphisms and risk of schizophrenia using pooled samples. EXCLI J. 2023;22:310–314. doi: 10.17179/excli2022-5734

12. Коровайцева ГИ, Габаева МВ, Олейчик ИВ, Голимбет ВЕ. Влияние полиморфизма indel лейкоцитарного антигена человека G (HLA-G) и сезона рождения на риск развития шизофрении и ее клинические особенности. Генетика. 2021;57(2):223– 228. doi: 10.31857/S0016675821020065

13. Коровайцева ГИ, Габаева МВ, Юнилайнен ОА, Голимбет ВЕ. Эффект взаимодействия лейкоцитарного антигена G человека (HLA-G) и преждевременных родов на клинические особенности шизофрении. Медицинская генетика. 2020;19(4):15–16. doi: 10.25557/2073-7998.2020.04.15-16

14. Коровайцева ГИ, Олейчик ИВ, Голимбет ВЕ. Исследование связи полиморфизма лейкоцитарного антигена человека G (HLA-G) и социального функционирования больных шизофренией. Генетика. 2022;58(3):355–361. doi: 10.31857/S0016675822030079

15. Bora E. Neurodevelopmental origin of cognitive impairment in schizophrenia. Psychol Med. 2015;45(1):1–9. doi: 10.1017/S0033291714001263

16. Morozova A, Zorkina Y, Abramova O, Pavlova O, Pavlov K, Soloveva K, Volkova M, Alekseeva P, Andryshchenko A, Kostyuk G, Gurina O, Chekhonin V. Neurobiological Highlights of Cognitive Impairment in Psychiatric Disorders. Int J Mol Sci. 2022;23(3):1217. doi: 10.3390/ijms23031217

17. Suprunowicz M, Zwierz M, Konarzewska B, Waszkiewicz N. Autistic Traits in Schizophrenia: Immune Mechanisms and Inflammatory Biomarkers. Int J Mol Sci. 2025;26(14):6619. doi: 10.3390/ijms26146619

18. Wada A, Yamada R, Yamada Y, Sumiyoshi C, Hashimoto R, Matsumoto J, Kikuchi A, Kubota R, Matsui M, Nakachi K, Fujimaki C, Adachi L, Stickley A, Yoshimura N, Sumiyoshi T. Autistic trait severity in early schizophrenia: Role in subjective quality of life and social functioning. Schizophr Res. 2025;275:131–136. doi: 10.1016/j.schres.2024.12.003

19. Tamouza R, Krishnamoorthy R, Leboyer M. Understanding the genetic contribution of the human leukocyte antigen system to common major psychiatric disorders in a world pandemic context. Brain Behav Immun. 2021;91:731–739. doi: 10.1016/j.bbi.2020.09.033

20. Ziliotto M, Kulmann-Leal B, Kaminski VL, Nunes GT, Riesgo RDS, Roman T, Schuch JB, Chies JAB. HLA-G*14 bp indel variant in autism spectrum disorder in a population from southern Brazil. J Neuroimmunol. 2023;383:578194. doi: 10.1016/j.jneuroim.2023.578194

21. Nibbio G, Barlati S, Calzavara-Pinton I, Necchini N, Invernizzi E, Dell'Ovo D, Lisoni J, Deste G, Vita A. Assessment and correlates of autistic symptoms in Schizophrenia Spectrum Disorders measured with the PANSS Autism Severity Score: A systematic review. Front Psychiatry. 2022;13:934005. doi: 10.3389/fpsyt.2022.934005

22. JASP Team (2025). JASP (Version 0.95.3) [Computer software]. https://jasp-stats.org/

23. Rajasekaran A, Shivakumar V, Kalmady SV, Narayanaswamy JC, Venugopal D, Amaresha AC, Venkatasubramanian G, Debnath M. Soluble human leukocyte antigen (sHLA)-G levels may predict early onset of schizophrenia in male patients. Tissue Antigens. 2015;86(1):36–7. doi: 10.1111/tan.12589

24. Papuchova H, Kshirsagar S, Xu L, Bougleux Gomes HA, Li Q, Iyer V, Norwitz ER, Strominger JL, Tilburgs T. Three types of HLA-G + extravillous trophoblasts that have distinct immune regulatory properties. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117(27):15772–15777. doi: 10.1073/pnas.2000484117

25. Zhang L, Yang C, Zhang W, Lui S, Bishop JR. Human leukocyte antigen (HLA) class I and II genetic relationships with brain imaging measures: A systematic review and meta-analysis. Brain Behav Immun. 2025;128:336–351. doi: 10.1016/j.bbi.2025.04.011

26. Rajasekaran A, Shivakumar V, Venugopal D, Kalmady SV, Amaresha AC, Agarwal M, Narayanaswamy JC, Venkatasubramanian G, Debnath M. Association of HLA-G 14bp INS/DEL Polymorphism with brain morphology in Schizophrenia. Mol Cytogenet. 2014;7(1):43. doi: 10.1186/1755-8166-7-S1-P43