Клинико-иммунологические аспекты бредовых расстройств при параноидной шизофрении

Обоснование: недостаточная изученность гетерогенных бредовых расстройств при шизофрении, а также роли воспаления в развитии заболевания послужили основанием для проведения данного исследования. Цель: установление иммунных механизмов в процессах взаимодействия различных форм бредовых симптомокомплексов при шизофрении. Пациенты: в исследование включены 60 пациентов (средний возраст 38,4 ± 1,11 года) с диагнозом «шизофрения параноидная, непрерывный тип течения» (F20.00 по МКБ-10). Состояние пациентов определялось стойкими бредовыми либо галлюцинаторно-бредовыми расстройствами. На основании клинической оценки пациенты были разделены на три группы: 1-я группа (27 больных) — с интерпретативным бредом, 2-я группа (22 пациента) с бредом воздействия и явлениями психического автоматизма, 3-я группа (11 человек) со смешанными формами бреда (интерпретативного и воздействия). Контрольную группу составили 17 психически и соматически здоровых людей, сопоставимых с пациентами по полу и возрасту. Методы: в крови обследуемых определяли воспалительные и аутоиммунные маркеры: активность лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) и α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ), лейкоцитарно-ингибиторный индекс (ЛИИ) и уровень антител (аАТ) к S100B и основной белок миелина (ОБМ). Результаты: у пациентов всех групп выявлено увеличение активности ЛЭ и α1-ПИ по сравнению с контролем (p < 0,05), а у больных 2-й группы также повышение уровня аАТ к S100B (p < 0,05). Внутригрупповые различия активности ЛЭ послужили основанием для разделения пациентов на три кластера. 1-й кластер характеризовался умеренной активацией иммунной системы и был представлен преимущественно пациентами с интерпретативным бредом (54,5% от числа пациентов соответствующей клинической группы). 2-й и 3-й кластеры отличались более высоким уровнем активации иммунной системы. Особенностью 3-го кластера являлась низкая активность ЛЭ на фоне высокой активности α1-ПИ и повышенного уровня аАТ к S100B. Во 2-м и в 3-м кластерах оказались преимущественно пациенты с бредом воздействия (74,1%). Заключение: исследование подтвердило вовлеченность воспаления в патофизиологию бредовых расстройств при параноидной шизофрении и позволило выявить взаимосвязи между психопатологической структурой этих расстройств и особенностями спектра иммунных маркеров. Наивысший уровень активации иммунной системы, а также иммунологические особенности, свидетельствующие предположительно о нарушении проницаемости гематоэнцефалического барьера, ассоциированы в основном с бредом воздействия и явлениями психического автоматизма. 

1. Huber MK, Schwitzer J, Kirchler E, Lepping P. Delusion and Dopamine: Neuronal Insights in Psychotropic Drug Therapy. In: Riederer P, Laux G, Nagatsu T, Le W, Riederer C. (eds). Neuro Psychopharmacotherapy. Springer, Cham; 2021. doi: 10.1007/978-3-31956015-1_411-1

2. Caton M, Ochoa ELM, Barrantes FJ. The role of nicotinic cholinergic neurotransmission in delusional thinking. NPJ Schizophr. 2020;6(1):16. doi: 10.1038/ s41537-020-0105-9 PMID: 32532978; PMCID: PMC7293341.

3. Zhu J, Zhuo C, Liu F, Xu L, Yu C. Neural substrates underlying delusions in schizophrenia. Sci Rep. 2016;6:33857. doi: 10.1038/srep33857

4. Arjmand S, Kohlmeier KA, Behzadi M, Ilaghi M, Mazhari S, Shabani M. Looking into a deluded brain through a neuroimaging lens. Neuroscientist. 13 2021;27(1):73–87. doi: 10.1177/1073858420936172

5. Broyd A, Balzan RP, Woodward TS, Allen P. Dopamine, cognitive biases and assessment of certainty: A neurocognitive model of delusions. Clin Psychol Rev. 2017;54:96–106. doi: 10.1016/j.cpr.2017.04.006

6. Howes OD, Kapur S. The dopamine hypothesis of schizophrenia: version III—the final common pathway. Schizophr Bull. 2009;35(3):549–562. doi: 10.1093/schbul/sbp006

7. Miller BJ, Goldsmith DR. Evaluating the hypothesis that schizophrenia is an inflammatory disorder. Focus. 2020;18:391–401. doi: 10.1176/appi.focus.20200015

8. Plitman E, Iwata Y, Caravaggio F, Nakajima S, Chung JK, Gerretsen P, Kim J, Takeuchi H, Chakravarty MM, Remington G, Graff-Guerrero A. Kynurenic acid in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophr Bull. 2017;43(4):764–777. doi: 10.1093/schbul/sbw221

9. Singh A, Kukreti R, Saso L, Kukreti S. Oxidative stress: a key modulator in neurodegenerative diseases. Molecules. 2019;24(8):1583. doi: 10.3390/molecules24081583

10. Клюшник ТП, Смулевич АБ, Голимбет ВЕ, Зозуля СА, Воронова ЕИ. К созданию клинико-биологической концепции шизофрении: соучастие хронического воспаления и генетической предиспозиции в формировании психопатологических расстройств. Психиатрия. 2022;20(2):6–13. doi: 10.30629/26186667-2022-20-2-6-13

11. Якимец АВ, Зозуля СА, Олейчик ИВ, Клюшник ТП. Особенности динамики клинико-биологических показателей астенического симптомокомплекса у больных шизофренией в процессе иммунотропной терапии. Журнал неврологии и психиатрии имени C.C. Корсакова. 2018;118(3):70–76. doi: 10.17116/ jnevro20181183170-76

12. Смулевич АБ, Клюшник ТП, Борисова ПО, Лобанова ВМ, Воронова ЕИ. Кататония (актуальные проблемы психопатологии и клинической систематики). Психиатрия. 2022;20(1):6–16. doi: 10.30629/26186667-2022-20-1-6-16

13. Клюшник ТП, Смулевич АБ, Зозуля СА, Борисова ПО, Лобанова ВМ. Кататония: иммунологический аспект (на модели двигательных симптомокомплексов в клинике шизофрении и расстройств шизофренического спектра). Психиатрия. 2022;20(1):17–25. doi: 10.30629/2618-6667-202220-1-17-25

14. Li Z, Li X, Jin M, Liu Y, He Y, Jia N, Cui X, Liu Y, Hu G, Yu Q. Identification of potential biomarkers and their correlation with immune infiltration cells in schizophrenia using combinative bioinformatics strategy. Psychiatry Res. 2022;314:114658. doi: 10.1016/j.psychres.2022.114658

15. Клюшник ТП, Зозуля СА, Андросова ЛВ, Сарманова ЗВ, Отман ИН, Дупин АМ, Пантелеева ГП, Олейчик ИВ, Абрамова ЛИ, Столяров СА, Шипилова ЕС, Борисова ОА. Иммунологический мониторинг эндогенных приступообразных психозов. Журнал неврологии и психиатрии имени C.C. Корсакова. 2014;114(2):37–41. eLIBRARY ID: 21203410.

16. Lee WL, Downey GP. Leukocyte elastase: physiological functions and role in acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(5):896–904. doi: 10.1164/ ajrccm.164.5.2103040

17. Ma X, Niu X, Zhao J, Deng Z, Li J, Wu X, Wang B, Zhang M, Zhao Y, Guo X, Sun P, Huang T, Wang J, Song J. Downregulation of Sepina3n Aggravated Blood-Brain Barrier Disruption after Traumatic Brain Injury by Activating Neutrophil Elastase in Mice. Neuroscience. 2022;503:45–57. doi: 10.1016/j.neuroscience.2022.08.023

18. Нартикова ВФ, Пасхина TС. Унифицированный метод определения активности α1-антитрипсина и α2-макроглобулина активности в сыворотке крови человека (плазмы). Вопросы медицинской химии. 1979;25(4):494–499. eLIBRARY ID: 18235618

19. Guttman O, Baranovski BM, Schuster R, Kaner Z, Freixo-Lima GS, Bahar N, Kalay N, Mizrahi MI, Brami I, Ochayon DE, Lewis EC. Acute-phase protein α1anti-trypsin: diverting injurious innate and adaptive immune responses from non-authentic threats. Clin Exp Immunol. 2015;179(2):161–172. doi: 10.1111/ cei.12476

20. Парамонова НС, Гурина ЛН, Волкова О.А., Карчевский АА, Синица ЛН. Состояние эластаза-ингибиторной системы у детей в норме и при отдельных патологических состояниях. Под ред. Н.С. Парамоновой. Гродно: изд-во ГрГМУ; 2017.

21. Palma J, Tokarz-Deptuła B, Deptuła J, Deptuła W. Natural antibodies — facts known and unknown. Cent Eur J Immunol. 2018;43(4):466–475. doi: 10.5114/ ceji.2018.81354

22. Berger RP, Adelson PD, Pierce MC, Dulani T, Cassidy LD, Kochanek PM. Serum neuron-specific enolase, S100B, and myelin basic protein concentrations after inflicted and noninflicted traumatic brain injury in children. J Neurosurg. 2005;103(1 Suppl):61–68. doi: 10.3171/ped.2005.103.1.0061

23. Смулевич АБ, Клюшник ТП, Романов ДВ, Костюк ГП, Лобанова ВМ, Воронова ЕИ, Дороженок ИЮ, Ильина ЕВ, Бубакер Р. Бимодальная модель бредовых психозов (к проблеме соотношения параноидных дименсий в психопатологическом пространстве шизофрении). Журнал неврологии и психиатрии имени C.C. Корсакова (в печати).

24. Huang X, Hussain B, Chang J. Peripheral inflammation and blood-brain barrier disruption: effects and mechanisms. CNS Neurosci Ther. 2021;27(1):36–47. doi: 10.1111/cns.13569

25. Stock AJ, Kasus-Jacobi A, Pereira HA. The role of neutrophil granule proteins in neuroinflammation and Alzheimer’s disease. J Neuroinflammation. 2018;15(1):240. doi: 10.1186/s12974-018-1284-4

26. Manda-Handzlik A, Demkow U. The Brain Entangled: The Contribution of Neutrophil Extracellular Traps to the Diseases of the Central Nervous System. Cells. 2019;8(12):1477. doi: 10.3390/cells8121477

27. Rosell A, Cuadrado E, Ortega-Aznar A, Hernández-Guillamon M, Lo EH, Montaner J. MMP-9-positive neutrophil infiltration is associated to blood-brain barrier breakdown and basal lamina type IV collagen degradation during hemorrhagic transformation after human ischemic stroke. Stroke. 2008;39(4):1121– 1126. doi: 10.1161/STROKEAHA.107.500868

28. Yao HW, Kuan CY. Early neutrophil infiltration is critical for inflammation-sensitized hypoxic-ischemic brain injury in newborns. J Cereb Blood Flow Metab. 2020;40(11):2188–2200. doi: 10.1177/0271678X19891839

29. Sayed A, Bahbah EI, Kamel S, Barreto GE, Ashraf GM, Elfil M. The neutrophil-to-lymphocyte ratio in Alzheimer’s disease: Current understanding and potential applications. J Neuroimmunol. 2020;349:577398. doi: 10.1016/j.jneuroim.2020.577398.28

30. Smyth LCD, Murray HC, Hill M, van Leeuwen E, Highet B, Magon NJ, Osanlouy M, Mathiesen SN, Mockett B, Singh-Bains MK, Morris VK, Clarkson AN, Curtis MA, Abraham WC, Hughes SM, Faull RLM, Kettle AJ, Dragunow M, Hampton MB. Neutrophil-vascular interactions drive myeloperoxidase accumulation in the brain in Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol Commun. 2022;10(1):38. doi: 10.1186/s40478-02201347-2

31. Prinz M, Priller J. The role of peripheral immune cells in the CNS in steady state and disease. Nat Neurosci. 2017;20(2):136–144. doi: 10.1038/nn.4475

32. Cahilog Z, Zhao H, Wu L, Alam A, Eguchi S, Weng H, Ma D. The Role of Neutrophil NETosis in Organ Injury: Novel Inflammatory Cell Death Mechanisms. Inflammation. 2020;43(6):2021–2032. doi: 10.1007/s10753020-01294-x

33. Chen R, Zhang X, Gu L, Zhu H, Zhong Y, Ye Y, Xiong X, Jian Z. New Insight Into Neutrophils: A Potential Therapeutic Target for Cerebral Ischemia. Front Immunol. 202114;12:692061. doi: 10.3389/fimmu.2021.692061