Изменения ферментативной активности антиоксидантного, энергетического и глутаматного обмена как предикторы эффективности и переносимости терапии депрессий позднего возраста

Обоснование: метаболические изменения, участвующие в патогенезе депрессий позднего возраста, связаны не только с клинической гетерогенностью депрессий, но и с ответом на антидепрессивную терапию и ее переносимостью.

Цель исследования: изучение возможности использования моделей ферментативной активности энергетического, антиоксидантного и глутаматного обмена в качестве дополнительных биохимических предикторов эффективности и переносимости терапии депрессий позднего возраста.

Пациенты и методы: клиническим, психометрическим и биохимическими методами обследованы 50 госпитализированных больных в возрасте 60 лет и старше с депрессивным эпизодом в рамках различных диагностических категорий по МКБ-10 (F33.0–F33.3; F31.3–F31.4; F32.0–F32.2). Все пациенты получали 28-дневную антидепрессивную терапию. Сравнивали эффективность и переносимость терапии у больных со «сниженным» антиоксидантным и энергетическим метаболизмом (44,2% случаев), с «разнонаправленной» ферментативной активностью со сниженным антиоксидантным и одновременно повышенным энергетическим и глутаматным обменом (21,2%) и с «нормальным» метаболизмом (34,6%). Показателями эффективности были: доля респондеров (50% снижение исходной оценки шкалы депрессии Гамильтона HAMD-17), изменение средней суммарной оценки шкалы HAMD-17 и количество случаев полного выхода из депрессии (≤ 7 баллов по HAMD-17). Переносимость терапии оценивали по количеству, типу и тяжести побочных эффектов. Статистический анализ проводили с использованием U-критерия Манна–Уитни и коэффициента χ².

Результаты: все пациенты с «нормальной» ферментативной активностью были респондерами с низкой частотой нежелательных эффектов терапии (25% случаев). У пациентов со «сниженным» метаболизмом отмечена высокая частота острых побочных эффектов (73,9%, p < 0,01), среди больных с «разнонаправленным» метаболизмом преобладали случаи с низким показателем ответа на терапию (63,6%, p < 0,01). Пациентам двух последних групп показана дополнительная терапия антиоксидантами и нейрометаболическими препаратами стимулирующего или сбалансированного действия. Пациентам с «разнонаправленным» метаболизмом также рекомендованы ГАМК-эргические препараты или «быстрые» антидепрессанты глутаматергического действия.

Заключение: модели ферментативной активности антиоксидантного, энергетического и глутаматного обмена могут стать, наряду с клиническими характеристиками, дополнительными предикторами эффективности и переносимости антидепрессивной терапии. Определение показателей ферментативной активности может быть основой персонифицированных показаний к назначению разных типов адъювантной нейрометаболической терапии у пациентов пожилого возраста с депрессивными расстройствами.

1. Hu T, Zhao X, Wu M, Li Z, Luo L, Yang C, Yang F. Prevalence of depression in older adults: A systematic review and meta-analysis. Psychiatry Res. 2022;311:114511. doi: 10.1016/j.psychres.2022.114511

2. Zenebe Y, Akele B, W/Selassie M, Necho M. Prevalence and determinants of depression among old age: a systematic review and meta-analysis. Ann Gen Psychiatry. 2021;20(1):55. doi: 10.1186/s12991-021-00375-x

3. Abdoli N, Salari N, Darvishi N, Jafarpour S, Solaymani M, Mohammadi M, Shohaimi S. The global prevalence of major depressive disorder (MDD) among the elderly: A systematic review and meta-analysis. Neurosci Biobehav Rev. 2022;132:1067–1073. doi: 10.1016/j.neubiorev.2021.10.041

4. Organization WH. The mental health of older adults: fact Sheet. World Health Organization Media Centre http://www.who.int/mediacenter/factsheets/fs381/en/ Published December. 2017;12

5. Nelson JC. Management of Late-Life Depression. In: Handb Exp Pharmacol. 2019;250:389–413. doi: 10.1007/164_2018_170

6. Gutsmiedl K, Krause M, Bighelli I, Schneider-Thoma J, Leucht S. How well do elderly patients with major depressive disorder respond to antidepressants: a systematic review and single-group meta-analysis. BMC Psychiatry. 2020;20:102. doi: 10.1186/s12888-020-02514-2

7. Tedeschini E, Levkovitz Y, Iovieno N, Ameral VE, Nelson JC, Papakostas GI. Efficacy of antidepressants for late-life depression: a meta-analysis and meta-regression of placebo-controlled randomized trials. Clin Psychiatry. 2011; 72(12):1660–8. doi: 10.4088/JCP.10r06531

8. Kok RM, Nolen WA, Heeren TJ. Efficacy of treatment in older depressed patients: a systematic review and meta-analysis of double-blind randomized controlled trials with antidepressants. J Affect Disord. 2012;141(2–3):103–15. doi: 10.1016/j.jad.2012.02.036

9. Walaszek A. Optimizing the treatment of latelife depression. Am J Psychiatry. 2024;181:7–10. doi: 10.1176/appi.ajp.20230919

10. Sultana J, Spina E, Trifirò G. Antidepressant use in the elderly: the role of pharmacodynamics and pharmacokinetics in drug safety. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2015;11(6):883–92. doi: 10.1517/17425255.2015.1021684

11. Alexopoulos GS, Murphy CF, Gunning-Dixon FM, Latoussakis V, Kanellopoulos D, Klimstra S, Lim KO, Hoptman MJ. Microstructural white matter abnormalities and remission of geriatric depression. Am J Psychiatry. 2008;165(2):238–44. doi: 10.1176/appi.ajp.2007.07050744

12. Jellinger KA. The heterogeneity of late-life depression and its pathobiology: a brain network dysfunction disorder. J Neural Transm (Vienna). 2023;130(8):1057–1076. doi: 10.1007/s00702-023-02648-z

13. Ostin DW, Datto CJ, Kallan MJ, Katz IR, Edell WS, Ten-Have T. Association between medical comorbidity and treatment outcomes in late-life depression. J Am Geriatr Soc. 2002;50(5):823–8. doi: 10.1046/j.1532-5415.2002.50206.X

14. Концевой ВА, Андрусенко МП, Звенигородская ЮВ, Кострикина ИВ. Эпидемиологический подход к изучению осложнений психофармакотерапии в позднем возрасте. Синапс.1993;4:69–81.

15. Alexopoulos GS. Mechanisms and treatment of latelife depression. Transl Psychiatry. 2019;9(1):188. doi: 10.1038/s41398-019-0514-6

16. McQuaid JR, Buelt A, Capaldi V, Fuller M, Issa F, Lang AE, Hoge C, Oslin DW, Sall J, Wiechers IR, Williams S. The Management of Major Depressive Disorder: Synopsis of the 2022 U.S. Department of Veterans Affairs and U.S. Department of Defense Clinical Practice Guideline. Ann Intern Med. 2022;175(10):1440–1451. doi: 10.7326/M22-1603 Epub 2022 Sep 20. PMID: 36122380.

17. Яковлева ОБ, Сафарова ТП, Гаврилова СИ. Персонализированный подход к лечению депрессий у пациентов пожилого возраста. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(9–2):68– 77. doi: 10.17116/jnevro2019119

18. Maes M, Galecki P, Chang YS, Berk M. A review on the oxidative and nitrosative stress (O&NS) pathways in major depression and their possible contribution to the (neuro)degenerative processes in that illness. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011; 35(3):676–92. doi: 10.1016/j.pnpbp.2010.05.004

19. Diniz BS, Mendes-Silva AP, Silva LB, Bertola L, Vieira MC, Ferreira JD, Nicolau M, Bristot G, da Rosa ED, Teixeira AL, Kapczinski F. Oxidative stress markers imbalance in late-life depression. J Psychiatr Res. 2018;102:29–33. doi: 10.1016/j.jpsychires.2018.02.023

20. Bakunina N, Pariante CM, Zunszain PA. Immune mechanisms linked to depression via oxidative stress and neuroprogression. Immunology. 2015;144(3):365– 373. doi: 10.1111/imm.12443

21. Teixeira AL, Barbosa IG, Bauer ME, de Miranda AS. Immunopsychiatry of late life depression: role of ageing-related immune/inflammatory processes in the development and progression of depression. Acta Neuropsychiatr. 2025;37:e67. doi: 10.1017/neu.2025.10019

22. Holper L, Ben-Shachar D, Mann JJ. Multivariate meta-analyses of mitochondrial complex I and IV in major depressive disorder, bipolar disorder, schizophrenia, Alzheimer disease, and Parkinson disease. Neuropsychopharmacology. 2019;44(5):837–849. doi: 10.1038/s41386-018-0090

23. Sanacora G, Treccani G, Popoli M. Towards a glutamate hypothesis of depression: an emerging frontier of neuropsychopharmacology for mood disorders. Neuropharmacology. 2012;62(1):63–77. doi: 10.1016/j.neuropharm.2011.07.036

24. Kuo C-Y, Lin C-H, Lane H-Y. Molecular Basis of Late-Life Depression. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(14):7421. doi: 10.3390/ijms22147421

25. Савушкина ОК, Бокша ИС, Прохорова ТА, Терешкина ЕБ, Сафарова ТП, Яковлева ОБ, Корнилов ВВ, Шипилова ЕС, Воробьева ЕА, Бурбаева ГШ. Выделение подгрупп пациентов с депрессиями позднего возраста на основе определения активности ферментов энергетического, глутаматного и глутатионового обмена в крови. Российский психиатрический журнал. 2021;5:29–39. doi: 10.47877/1560-957Х2021-10504

26. Яковлева ОБ, Сафарова ТП, Савушкина ОК, Прохорова ТА. Клинические особенности депрессий позднего возраста с разными нейробиохимическими моделями ферментативной активности энергетического, антиоксидантного и глутаматного обмена. Психиатрия. 2025;23(3):6–15. doi: 10.30629/2618-6667-2015-23-3-6-15

27. Hamilton MA. Rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1960;23(1):56–62. doi: 10.1136/jnnp.23.1.56

28. Hamilton M. The assessment of anxiety states by rating. Br J Med Psychol. 1959;32:50–55. doi: 10.1111/j.2044-8341.1959.tb00467.x

29. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. “Mini-mental status”. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res. 1975;12(3):189–98. doi: 10.1016/0022-3956(75)90026-6

30. Hayasaka Y, Purgato M, Magni LR, Ogawa Y, Takeshima N, Cipriani A, Barbui C, Leucht S, Furukawa TA. Dose equivalents of antidepressants: Evidence-based recommendations from randomized controlled trials. J Affect Disord. 2015;180:179–84. doi: 10.1016/j.jad.2015.03.021

31. Frank E, Prien RF, Jarrett RB, Keller MB, Kupfer DJ, Lavori PW, Rush AJ, Weissman MM. Conceptualization and rationale for consensus definitions of terms in major depressive disorder: remission, recovery, relapse, and recurrence. Arch Gen Psychiatry. 1991;48(9):851– 855. doi: 10.1001/archpsyc.1991.01810330075011

32. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Chaimani A, Atkinson LZ, Ogawa Y, Leucht S, Ruhe HG, Turner EH, Higgins JPT, Egger M, Takeshima N, Hayasaka Y, Imai H, Shinohara K, Tajika A, Ioannidis JPA, Geddes JR. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2018;391(10128):1357–1366. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32802-7 Epub 2018 Feb 21. PMID: 29477251; PMCID: PMC5889788.

33. Brown PJ, Wall MM, Chen C, Levine ME, Yaffe K, Roose SP, Rutherford BR. Biological Age, Not Chronological Age, Is Associated with Late-Life Depression. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2018;73(10):1370–1376. doi: 10.1093/gerona/glx162

34. Яковлева ОБ, Сафарова ТП, Гаврилова СИ. Дифференцированный подход к выбору нейропротекторных препаратов при проведении комплексной антидепрессивной терапии депрессивных больных пожилого возраста в условиях стационара. Современная терапия психических расстройств. 2022;4:34–42. doi: 10.21265/PSYСH.2022.56.11.005

35. Kadriu B, Musazzi L, Henter ID, Graves M, Popoli M, Zarate CA Jr. Glutamatergic Neurotransmission: Pathway to Developing Novel Rapid-Acting Antidepressant Treatments. Int J Neuropsychopharmacol. 2019;22(2):119–135. doi: 10.1093/ijnp/pyy094

36. Мосолов СН, Федорова ЕЮ. Новый взгляд на патогенез депрессии: возможно ли появление быстородействующих антидепрессантов? Современная терапия психических расстройств. 2020;(3):2–10. doi: 10.21265/PSYPH.2020.79.58.001

37. McIntyre RS, R. Jain. Glutamatergic Modulators for Major Depression from Theory to Clinical Use. CNS Drugs. 2024;38(11):869–890. doi: 10.1007/s40263-024-01114-y

38. McIntyre RS, Rosenblat JD, Nemeroff CB, Sanacora G, Murrough JW, Berk M, Brietzke E, Dodd S, Gorwood P, Ho R, Iosifescu DV, Lopez Jaramillo C, Kasper S, Kratiuk K, Lee JG, Lee Y, Lui LMW, Mansur RB, Papakostas GI, Subramaniapillai M, Thase M, Vieta E, Young AH, Zarate CA Jr, Stahl S. Synthesizing the evidence for ketamine and esketamine in treatment resistant depression: an international expert opinion on the available evidence and implementation. Am J Psychiatry. 2021;178(5):383–99. doi: 10.1176/appi.ajp.2020.20081251

39. Tabuteau H, Jones A, Anderson A, Jacobson M, Iosifescu DV. Effect of AXS-05 (Dextromethorphan-Bupropion) in Major Depressive Disorder: A Randomized Double-Blind Controlled Trial. Am J Psychiatry. 2022;179(7):490–499. doi: 10.1176/appi.ajp.21080800