Мозаичная анеуплоидия в клетках головного мозга при болезни Альцгеймера: мини-обзор

Обоснование: в настоящее время связь между старением мозга и болезнью Альцгеймера (БА) является предметом дискуссий. Процессы, характерные для старения клеток и тканей, были многократно ассоциированы с патогенезом данного заболевания.Цель работы: рассмотреть последние данные, касающиеся частоты соматических хромосомных мутаций (низкопроцентная мозаичная анеуплоидия), затрагивающих аутосомы и половую хромосому X в префронтальной коре и гиппокампе головного мозга при БА. Научные обзоры Результаты: показано, что уровень анеуплоидии хромосомы Х в образцах БА приблизительно в два раза выше, чем в соответствующей по возрасту и полу контрольной группе. Обращая внимание на изменения уровня мозаичной анеуплоидии хромо- сомы Х в головном мозге, мы пришли к заключению о том, что соматические мутации (т.е. приобретенная или постзиготическая мозаичная анеуплоидия) могут вызывать негативные геномные изменения (вариации генома) в нервных клетках пациентов с БА. Возможно, эти соматические вариации генома связаны с патогенезом БА, ассоциированного с поздним возрастом нейро-дегенеративного расстройства. В контексте дискуссий о возможной взаимосвязи между старением мозга и нейродегенерацией, полученные данные позволяют предположить, что мозаичная анеуплоидия хромосомы Х может вносить значительный вклад в оба вышеупомянутых процесса.Заключение: таким образом, можно сделать вывод о том, что низкопроцентная мозаичная анеуплоидия в мозге является ранее неизвестным генетическим фактором, предрасполагающим к БА.

болезнь Альцгеймера, анеуплоидия, мозг, хромосомная нестабильность, хромосома Х, старение, Alzheimer’s disease, aneuploidy, brain, chromosome instability, chromosome X, aging

1. Tanzi R.E. The genetics of Alzheimer disease. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2012;2. DOI:10.1101/cshperspect.a006296

2. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Somatic cell ge- nomics of brain disorders: a new opportunity to clarify genetic-environmental interactions. Cytogenet. Genome. Res. 2013;139:181-188. DOI:10.1159/000347053

3. Herrup K. Reimagining Alzheimer’s disease - an age- based hypothesis. J. Neurosci. 2010;30:16755-16762. DOI:10.1523/JNEUROSCI.4521-10.2010

4. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Chromosomal vari- ation in mammalian neuronal cells: known facts and at- tractive hypotheses. Int. Rev. Cytol. 2006;249:143-191. DOI:10.1016/s0074-7696(06)49003-3

5. Mosch B., Morawski M., Mittag A., Lenz D., Tarnok A., Ar- endt T. Aneuploidy and DNA replication in the normal human brain and Alzheimer’s disease. J. Neurosci. 2007;27:6859- 6867. DOI:10.1523/JNEUROSCI.0379-07.2007

6. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Liehr T., Yurov Y.B. Aneuploidy in the normal, Alzheimer’s disease and ataxia-telangiectasia brain: differential expression and pathological meaning. Neu- robiol. Dis. 2009;34:212-220. DOI:10.1016/j.nbd.2009.01.003

7. Arendt T., Mosch B., Morawski M. Neuronal aneuploi- dy in health and disease: a cytomic approach to under- stand the molecular individuality of neurons. Int. J. Mol. Sci. 2009;10:1609-1627. DOI:10.3390/ijms10041609

8. Yurov Y.B., Vorsanova S.G., Iourov I.Y. GIN‘n’CIN hypothe- sis of brain aging: deciphering the role of somatic genetic instabilities and neural aneuploidy during ontogeny. Mol. Cytogenet. 2009;2:23. DOI:10.1186/1755-8166-2-23

9. Yurov Y.B., Vorsanova S.G., Iourov I.Y. Ontogenetic variation of the human genome. Curr. Genomics. 2010;11:420-425. DOI:10.2174/138920210793175958

10. Fischer H.G., Morawski M., Brьckner M.K., Mittag A., Tar- nok A., Arendt T. Changes in neuronal DNA content variation in the human brain during aging. Aging. Cell. 2012;11:628- 633. DOI:10.1111/j.1474-9726.2012.00826.x

11. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Genomic landscape of the Alzheimer’s disease brain: chromosome instabil- ity - aneuploidy, but not tetraploidy - mediates neu- rodegeneration. Neurodegener. Dis. 2011;8(1-2):35-37. DOI:10.1159/000315398

12. Arendt T. Cell cycle activation and aneuploid neurons in Alzheimer’s disease. Mol. Neurobiol. 2012;46:125-135. DOI:10.1007/s12035-012-8262-0

13. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Interphase chromo- somes of the human brain: the biological and clinical mean- ing of neural aneuploidy. In Human Interphase Chromo- somes. Edited by: Yurov Y.B., Vorsanova S.G, Iourov I.Y. New York, Heidelberg, Dordrecht, London: Springer; 2013;53-83. DOI:10.1007/978-1-4614-6558-4_4

14. Russell L.M., Strike P., Browne C.E., Jacobs P.A. X chromosome loss and ageing. Cytogenet. Genome Res. 2007;116:181- 185. DOI:10.1159/000098184

15. Faggioli F., Wang T., Vijg J., Montagna C. Chromosome-specific accumulation of aneuploidy in the aging mouse brain. Hum. Mol. Genet. 2012;21:5246-5253. DOI:10.1093/hmg/dds375

16. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Single cell genom- ics of the brain: focus on neuronal diversity and neuro- psychiatric diseases. Curr. Genomics. 2012;13:477-488. DOI:10.2174/138920212802510439

17. Potter H. Review and hypothesis: Alzheimer disease and Down syndrome - chromosome 21 nondisjunction may underlie both disorders. Am. J. Hum. Genet. 1991;48:1192-1200

18. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Somatic genome vari- ations in health and disease. Curr. Genomics. 2010;11:387- 396. DOI:10.2174/138920210793176065

19. Arendt T., Brűckner M.K., Mosch B., Lősche A. Selective cell death of hyperploid neurons in Alzheimer’s disease. Am. J. Pathol. 2010;177:15-20. DOI:10.2353/ajpath.2010.090955

20. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Chromosom- al mosaicism goes global. Mol. Cytogenet. 2008;1:26. DOI:10.1186/1755-8166-1-26

21. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Molecular cytoge- netics and cytogenomics of brain diseases. Curr. Genomics. 2008;9:452-465. DOI:10.2174/138920208786241216

22. Bushman D.M., Chun J. The genomically mosaic brain: an- euploidy and more in neural diversity and disease. Semin. Cell. Dev. Biol. 2013;24:357-369. DOI:10.1016/j.sem- cdb.2013.02.003

23. Westra J.W., Barral S., Chun J. A reevaluation of tetra- ploidy in the Alzheimer’s disease brain. Neurodegener. Dis. 2009;6:221-229. DOI:10.1159/000236901

24. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Intercellular ge- nomic (chromosomal) variations resulting in somatic mosaicism: mechanisms and consequences. Curr. Genom- ics. 2006;7:435-446. DOI:10.2174/138920206779116756

25. Yurov Y.B., Vorsanova S.G., Iourov I.Y. The DNA replica- tion stress hypothesis of Alzheimer’s disease. Sci. World J. 2011;11:2602-2612. DOI:10.1100/2011/625690

26. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Liehr T., Kolotii A.D., Yurov Y.B. Increased chromosome instability dramatically disrupts neural genome integrity and mediates cerebellar degeneration in the ataxia-telangiectasia brain. Hum. Mol. Genet. 2009;18:2656-2669. DOI:10.1093/hmg/ddp207

27. Yurov Y.B., Vorsanova S.G., Liehr T., Kolotii A.D., Iou- rov I.Y. X chromosome X chromosome aneuploidy in the Alzheimer’s disease brain. Mol. Cytogenet. 2014;7(1). DOI:10.1186/1755-8166-7-20

28. van den Bos H., Spierings D.C.J., Taudt A., Bakker B., Porubský D., Falconer E., Novoa C., Halsema N., Kazemier H.G., Hoekstra-Wakker K., Guryev V., den Dunnen W.F.A., Foijer F., Colomé-Tatché M., Boddeke H.W.G.M., Lansdorp P.M. Single-cell whole genome sequencing reveals no evidence for common aneuploidy in normal and Alzheimer’s disease neurons. Genome Biology. 2016;17:116. DOI:10.1186/s13059-016-0976-2