Ферменты глутаматного обмена в лобной, лимбической коре и мозжечке: аномалии при шизофрении

Цель исследования: сравнение распределения активности глутаминсинтетазы (ГС), глутаматдегидрогеназы (ГДГ) и количества их иммунореактивных форм в лобной, передней и задней лимбической коре и коре мозжечка больных шизофренией и в контрольной группе. Материал и методы исследования: группа больных шизофренией: четыре мужчины и четыре женщины (36–80 лет) с диагнозами (по МКБ-10) по три пациента — F20.00 и F20.02, по одному — F20.31 и F20.50. Контрольная группа: восемь мужчин и одна женщина (29–79 лет). Группы достоверно не различались по возрасту, постмортальному интервалу (p > 0,05). Применены методы непараметрической статистики. Результаты: в ферментативной активности ГС в исследованных структурах мозга достоверных межгрупповых различий не наблюдалось. Уровень иммунореактивной ГС у больных шизофренией по сравнению с контролем в лобной коре понижен (U-тест Манна–Уитни, р < 0,001), в передней лимбической коре не изменен, а в задней лимбической коре (р < 0,001) и мозжечке повышен (р < 0,004). Уровень иммунореактивного белка, подобного ГС (ГСПБ), повышен во всех четырех областях мозга (р < 0,04). Ферментативная активность ГДГ при шизофрении по сравнению с контролем достоверно повышена в лобной коре (p < 0,004), задней лимбической коре (p < 0,05) и мозжечке (p < 0,002) и не изменена в передней лимбической коре. У больных шизофренией по сравнению с контролем установлено: в лобной коре повышение уровня иммунореактивных ГДГI, ГДГII и ГДГIII (р < 0,01); в задней лимбической коре повышение уровня иммунореактивных форм ГДГI, ГДГII и ГДГIII (р < 0,02); в мозжечке — увеличение уровня иммунореактивных форм ГДГII и ГДГIII (р < 0,02 и р < 0,001 соответственно). Заключение: изменение уровней ГС, ГСПБ и изоформ ГДГ в мозге больных шизофренией служит одной из причин нарушения глутаматного метаболизма в исследованных структурах мозга и может считаться важным аспектом патогенеза шизофрении.

1. Gluck M.R., Thomas R.G., Davis K.L. et al. Implications for altered glutamate and GABA metabolism in the dorsolateral prefrontal cortex of aged schizophrenic patients. Am. J. Psychiatry. 2002;59:1165–1173. doi: 10.1176/appi.ajp.159.7.1165

2. Hu W., MacDonald M.L., Elswick D.E., Sweet R.A. The glutamate hypothesis of schizophrenia: evidence from human brain tissue studies. Ann. NY Acad. Sci. 2015;1338:38–57. doi: 10.1111/nyas.12547

3. Mouchlianitis E., Bloomfield M.A., Law V., Beck K., Selvaraj S., Rasquinha N., Waldman A., Turkheimer F.E., Egerton A., Stone J., Howes O.D. Treatment-resistant schizophrenia patients show elevated anterior cingulate cortex glutamate compared to treatment-responsive. Schizophr. Bull. 2016;42(3):744–752. doi: 10.1093/schbul/sbv151

4. Funk A.J., Rumbaugh G., Harotunian V., McCullumsmith R.E., Meador-Woodruff J.H. Decreased expression of NMDA receptor-associated proteins in frontal cortex of elderly patients with schizophrenia. Neuroreport. 2009;20(11):1019–1022. http://doi.org/10.1097/ WNR.0b013e32832d30d9

5. Derouiche A., Frotscher M. Astroglial processes around identified glutamatergic synapses contain glutamine synthetase, evidence for transmitter degradation. Brain Res. 1991;552(2):346–350.

6. Boksha I.S., Tereshkina E.B., Burbaeva G.Sh. Glutamine synthetase and glutamine synthetase-like protein from human brain, purification and comparative characterization. J. Neurochem. 2000;75:2574– 2582.

7. Shimizu E., Shirasawa H., Kodama K., Kuroyanagi H., Shirasawa T., Sato T., Simizu B. Glutamate dehydrogenase mRNA is immediately induced after phencyclidine treatment in the rat brain. Schizophr. Res. 1997;25(3):251–258.

8. Smesny S., Gussew A., Biesel N.J., Schack S., Walther M., Rzanny R., Milleit B., Gaser C., Sobanski T., Schultz C.C., Amminger P., Hipler U.C., Sauer H., Reichenbach J.R. Glutamatergic dysfunction linked to energy and membrane lipid metabolism in frontal and anterior cingulate cortices of never treated first-episode schizophrenia patients. Schizophr. Res. 2015;168(1–2):322–329. http://doi.org/10.1016/j.schres.2015.07.013

9. Reid M.A., Stoeckel L.E., White D.M., Avsar K.B., Bolding M.S., Akella N.S., Knowlton R.C., den Hollander J.A., Lahti A.C. Assessments of function and biochemistry of the anterior cingulate cortex in schizophrenia. Biol. Psychiatry. 2010;68(7):625–633. doi: 10.1016/j.biopsych.2010.04.013

10. Mitelman S.A., Shihabuddin L., Brickman A.M., Hazlett E.A., Buchsbaum M.S. Volume of the cingulate and outcome in schizophrenia. Schizophr. Res. 2005;72(2–3):91–108.

11. Востриков В.М., Артюхова О.А., Холмова М.А., Самородов А.В., Уранова Н.А. Пространственная организация олигодендроцитов и пирамидных нейронов в передней лимбической коре в норме и при шизофрении (новые возможности компьютерной морфометрии). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(12):67–70.

12. Roberts R.S., Barksdale K.A., Roche J.K., Lanti A.C. Decreased synaptic and mitochondrial density in the postmortem anterior cingulated cortex in schizophrenia. Schizophr. Res. 2015;168(1–2):543–553. https://doi.org/10.1016/j.schres.2015.07.016/

13. Nelson B.D., Bjorkquist O.A., Olsen E.K., Herbener E.S. Schizophrenia symptom and functional correlates of anterior cingulate cortex activation to emotion stimuli: An fMRI investigation. Psychiatry Research — Neuroimaging. 2015;234(3):285–291. doi: 10.1016/j.pscychresns.2015.11.001

14. Egerton A., Brugger S., Raffin M., Barker G.J., Lythgoe D.J., McGuire P.K., Stone J.M. Anterior cingulate glutamate levels related to clinical status following treatment in first-episode schizophrenia. Neuropsychopharmacology. 2012;37(11):2515–2521. doi: 10.1038/ npp.2012.113

15. Diamond A. Close interrelation of motor development and cognitive development and of the cerebellum and prefrontal cortex. Child Dev. 2000;71(1):44–45.

16. Bolbecker A.R., Petersen I.T., Kent J.S., Howell J.M., O’Donnell B.F., Hetrick W.P. New insights into the nature of cerebellar-dependent eyeblink conditioning deficits in schizophrenia: A hierarchical linear modeling approach. Front. Psychiatry. 2016;25(7):4. http://doi.org/10.3389/fpsyt.2016.00004

17. Miquel M., Vazquez-Sanroman D., Carbo-Gas M., Gil-Miravet I., Sanchis-Segura C., Carulli D., Manzo J., Coria-Avila G.A. Have we been ignoring the elephant in the room? Seven arguments for considering the cerebellum as part of addiction circuitry. Neurosci. Biobehav. Rev. 2016;60:1–11. doi: 10.1016/j.neubiorev.2015.11.005

18. Rasser P.E., Schall U., Peck G., Cohen M., Johnston P., Khoo K., Carr V.J., Ward P.B., Thompson P.M. Cerebellar grey matter deficits in first-episode schizophrenia mapped using cortical pattern matching. Neuroimage. 2010;53(4):1175–1180. http://doi.org/10.1016/j.neu-roimage.2010.07.018

19. Iqbal K., Ottaway J.H. Glutamine synthetase in muscle and kidney. Biochem. 1970;119:145–156.

20. Fahien L.A., Wiggert B.O., Cohen P.P. Crystallization and kinetic properties of glutamate dehydrogenase from frog liver. J. Biol. Chem. 1965;240:1083–1090.

21. Терешкина Е.Б., Бокша И.С., Савушкина О.К., Бурбаева Г.Ш. Глутаминсинтетаза и белок, подобный глутаминсинтетазе, в лобной коре при шизофрении. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2000;100(7):51–53.

22. Boksha I.S., Savushkina O.K., Tereshkina E.B., Prokhorova T.A., Mukaetova-Ladinska E.B. Enzymes of glutamate system. In: Parrot S., Denoroy L. (eds.) Biochemical Approaches for Glutamatergic Neurotransmission. Neuromethods, vol. 130. New York, NY, Humana Press; 2018:469–506. doi: https://doi.org/10.1007/978-1-4939-7228-9_15

23. Burbaeva G.S., Boksha I.S., Tereshkina E.B., Savushkina O.K., Starodubtseva L.I., Turishcheva M.S., Mukaetova-Ladinska E. Systemic neurochemical alterations in schizophrenic brain, glutamate metabolism in focus. Neurochem. Res. 2007;32(9):1434–1444. doi.org/10.1007/ s11064-007-9328-7.