Отсутствие влияния однонуклеотидных вариантов генов ABCB1 и ABCG2 на удлинение интервала QTс при терапии клозапином

Обоснование: клозапин остается препаратом выбора при резистентной шизофрении, однако его применение ограничено высоким риском нежелательных реакций, включая удлинение интервала QTc. Роль генетических факторов, в частности полиморфизмов генов транспортных белков, в развитии этого осложнения изучена недостаточно.

Цель исследования: оценить связь между низкофункциональными однонуклеотидными вариантами (ОНВ) генов ABCB1 (rs1045642, rs1128503, rs2032582) и ABCG2 (rs2231142) и удлинением интервала QTc у пациентов с шизофренией, принимающих клозапин.

Пациенты и методы: в исследование включены 129 пациентов с параноидной шизофренией (F20.0, МКБ-10), получавших клозапин. Коррекция интервала QTc проводилась по формуле Фредерика. Удлинение интервала QTc определялось как прирост ≥ 30 мс от исходного уровня. Проведено генотипирование методом ПЦР в реальном времени.

Результаты: повышенный риск удлинения интервала QTc выявлен у женщин (ОШ 4,217; 95% ДИ: 1,556–11,430; р = 0,003) и лиц старшего возраста (ρ(rho) 0,218; p = 0,02). Политерапия антипсихотиками не обнаружила ассоциации с повышенным риском удлинения интервала QTc (p = 0,097). Статистически значимой связи между однонуклеотидными вариантами генов ABCB1 (rs1045642, rs1128503, rs2032582), ABCG2 (rs2231142) и удлинением QTc не найдено (p > 0,05).

Обсуждение: зарубежные исследования показали высокий риск удлинения интервала QTc при приеме клозапина. Сопоставление с результатами настоящего исследования требует дальнейшего изучения и уточнения фармакогенетики клозапина и поиска предикторов удлинения интервала QTc при его приеме.

Заключение: удлинение интервала QTc ассоциировано с женским полом и старшим возрастом. Изученные однонуклеотидные варианты генов белков-транспортеров не оказывают значимого влияния на удлинение интервала QTc при терапии клозапином. Рекомендован регулярный электрокардиографический мониторинг у пациентов группы риска удлинения интервала QTc.

1. Khasanova AK. Pharmacogenetic factors of clozapine-induced metabolic syndrome. Personalized Psychiatry and Neurology. 2023;3(2):38–47. doi: 10.52667/2712-9179-2023-3-2-38-47

2. Насырова РФ, Кидяева АВ, Гречкина ВВ, Петрова ММ, Шнайдер НА. Персонализированный подход к прогнозированию и профилактике клозапин-индуцированного удлинения интервала QT. Психиатрия. 2024;22(5):75–86. doi: 10.30629/2618-6667-2024-22-5-75-86

3. Yuen JWY, Kim DD, Procyshyn RM, Panenka WJ, Honer WG, Barr AM. A focused review of the metabolic side-effects of clozapine. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:609240. doi: 10.3389/fendo.2021.609240

4. Лекарственно-индуцированный синдром удлиненного интервала QT в психиатрии и неврологии. Под ред. РФ Насыровой, НГ Незнанова, НА Шнайдер, ММ Петровой. СПб.: Издательство ДЕАН; 2024. ISBN 978-5-6051473-9-8.

5. Галкин СА, Корнетова ЕГ, Меднова ИА, Тигунцев ВВ, Корнетов АН. Распространенность и факторы риска синдрома удлинения интервала QT у пациентов с шизофренией на фоне приема антипсихотиков. Современная терапия психических расстройств. 2024;(2):32–39. doi: 10.21265/PSYPH.2024.31.31.004

6. Petrova NN. Modern psychiatry: from theory to practice. Personalized Psychiatry and Neurology. 2024;4(4):11–25. doi: 10.52667/2712-9179-2024-4-4-11-25 ISSN 2712-9179 (Online)

7. Otmakhov AP, Proydina DS, Kibirova AY, Kidyaeva AV, Nasyrova RF. The Role of Pharmacogenetic Testing in Optimizing Antipsychotic Therapy. Personalized Psychiatry and Neurology. 2024;4(4):34–42. doi: 10.52667/2712-9179-2024-4-4-34-42 ISSN 2712-9179 (Online)

8. Qosa H, Miller DS, Pasinelli P, Trotti D. Regulation of ABC efflux transporters at blood-brain barrier in health and neurological disorders. Brain Res. 2015;1628(Pt B):298–316. doi: 10.1016/j.brainres.2015.07.005

9. Park HS, Kim E, Moon BS, Lim NH, Lee BC, Kim SE. In Vivo Tissue Pharmacokinetics of Carbon-11-Labeled Clozapine in Healthy Volunteers: A Positron Emission Tomography Study. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2015;4(5):305–11. doi: 10.1002/psp4.38 Epub 2015 Apr 24. PMID: 26225256; PMCID: PMC4452936.

10. Boyko IR, Shnayder NA, Grechkina VV, Savelieva OE. Frequency of “Poor Transporter” Phenotype Among Patients with Mental Disorders: Pilot Study. Personalized Psychiatry and Neurology. 2024;4(3):37–44. doi: 10.52667/2712-9179-2024-4-3-37-44 ISSN 2712-9179 (Online)

11. The ICD-10 classification of mental and behavioural disorders : clinical descriptions and diagnostic guidelines. World Health Organization. Geneva. 1993

12. Становая ВВ, Гусейнова ЗТ, Иванов МВ, Бигдай ЕВ. Феномен терапевтической резистентности при лечении шизофрении: возможности современной диагностики и методов противорезистентных воздействий. Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. 2023;57(4):120–130. doi: 10.31363/2313-7053-2023-4-893

13. E14 Clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhythmic drugs questions and answers (R3) Guidance for Industry. FDA; 2017. [Accessed on March 1, 2025]. Available from: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/e14-clinical-evaluation-qtqtc-interval-prolongation-and-proarrhythmic-potential-non-antiarrhythmic-1

14. Leucht S, Samara M, Heres S, Davis JM. Dose equivalents for antipsychotic drugs: The DDD Method. Schizophr Bull. 2016;42(Suppl 1):S90–4. doi: 10.1093/schbul/sbv167

15. Насырова РФ, Кидяева АВ, Петрова ММ, Шнайдер НА. Антипсихотик-индуцированное удлинение интервала QT и развитие Torsade de Pointes у пациентов с психическими расстройствами: обзор. Безопасность и риск фармакотерапии. 2024;12(4):380– 395. doi: 10.30895/2312-7821-2024-410

16. Adetiloye AO, Abdelmottaleb W, Ahmed MF, Victoria AM, Ozbay MB, Valencia Manrique JC, Alaameri R, Badero O, Mushiyev S. Clozapine-induced myocarditis in a young man with refractory schizophrenia: case report of a rare adverse event and review of the literature. Am J Case Rep. 2022;23:e936306. doi: 10.12659/AJCR.936306

17. Малин ДИ, Булатова ДР, Шустова ЛЮ. Синдром удлинения интервала QT у больных шизофренией городской психиатрической больницы. Социальная и клиническая психиатрия. 2024;34(1):19–25. doi: 10.34757/0869-4893.2024.34.1.002

18. Khatib R, Sabir FRN, Omari C, Pepper C, Tayebjee MH. Managing drug-induced QT prolongation in clinical practice. Postgrad Med J. 2021;97(1149):452–458. doi: 10.1136/postgradmedj-2020-138661

19. Luthra S, Duggan L, Agrawal A, Kaur G, Luthra N. Prevalence of high-dose antipsychotic prescribing in schizophrenia: a clinical audit in a regional queensland mental health service. Int J Appl Basic Med Res. 2023;13(2):70–76. doi: 10.4103/ijabmr.ijabmr_504_22

20. Beach SR, Celano CM, Sugrue AM, Adams C, Ackerman MJ, Noseworthy PA, Huffman JC. QT prolongation, Torsades de Pointes, and psychotropic medications: a 5-year update. Psychosomatics. 2018;5(2):105–122. doi: 10.1016/j.psym.2017.10.009

21. Thorn CF, Müller DJ, Altman RB, Klein TE. PharmGKB summary: clozapine pathway, pharmacokinetics. Pharmacogenet Genomics. 2018;28(9):214–222. doi: 10.1097/FPC.0000000000000347

22. Akamine Y, Sugawara-Kikuchi Y, Uno T, Shimizu T, Miura M. Quantification of the steady-state plasma concentrations of clozapine and N-desmethylclozapine in Japanese patients with schizophrenia using a novel HPLC method and the effects of CYPs and ABC transporters polymorphisms. Ann Clin Biochem. 2017;54(6):677–685. doi: 10.1177/0004563216686377

23. Carrascal-Laso L, Isidoro-García M, Ramos-Gallego I, Franco-Martín MA. Review: Influence of the CYP450 Genetic Variation on the Treatment of Psychotic Disorders. J Clin Med. 2021 Sep 21;10(18):4275. doi: 10.3390/jcm10184275 PMID: 34575384; PMCID: PMC8464829.

24. Piatkov I, Caetano D, Assur Y, Lau SL, Jones T, Boyages SC, McLean M. ABCB1 and ABCC1 single-nucleotide polymorphisms in patients treated with clozapine. Pharmgenomics Pers Med. 2017 Aug 28;10:235–242. doi: 10.2147/PGPM.S142314 PMID: 28919802; PMCID: PMC5587196.

25. Jaquenoud Sirot E, Knezevic B, Morena GP, Harenberg S, Oneda B, Crettol S, Ansermot N, Baumann P, Eap CB. ABCB1 and cytochrome P450 polymorphisms: clinical pharmacogenetics of clozapine. J Clin Psychopharmacol. 2009 Aug;29(4):319–26. doi: 10.1097/JCP.0b013e3181acc372 PMID: 19593168.

26. Albitar O, Harun SN, Sheikh Ghadzi SM. Semi-physiological Pharmacokinetic Model of Clozapine and Norclozapine in Healthy, Non-smoking Volunteers: The Impact of Race and Genetics. CNS Drugs. 2024 Jul;38(7):571–581. doi: 10.1007/s40263-024-01092-1 Epub 2024 Jun 5. PMID: 38836990.

27. Sissung TM, Gardner ER, Piekarz RL, Howden R, Chen X, Woo S, Franke R, Clark JA, Miller-DeGraff L, Steinberg SM, Venzon D, Liewehr D, Kleeberger SR, Bates SE, Price DK, Rosing DR, Cabell C, Sparreboom A, Figg WD. Impact of ABCB1 allelic variants on QTc interval prolongation. Clin Cancer Res. 2011 Feb 15;17(4):937–46. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-0925 Epub 2010 Nov 24. PMID: 21106724; PMCID: PMC3074531.

28. Corponi F, Fabbri C, Boriani G, Diemberger I, Albani D, Forloni G, Serretti A. Corrected QT Interval Prolongation in Psychopharmacological Treatment and Its Modulation by Genetic Variation. Neuropsychobiology. 2019;77(2):67–72. doi: 10.1159/000493400 Epub 2018 Dec 13. PMID: 30544110.

29. Suzuki Y, Tsuneyama N, Fukui N, Sugai T, Watanabe J, Ono S, Saito M, Inoue Y, Someya T. Effect of risperidone metabolism and P-glycoprotein gene polymorphism on QT interval in patients with schizophrenia. Pharmacogenomics J. 2014 Oct;14(5):452–6. doi: 10.1038/tpj.2014.6 Epub 2014 Mar 4. PMID: 24589909.

30. Dickens D, Rädisch S, Chiduza GN, Giannoudis A, Cross MJ, Malik H, Schaeffeler E, Sison-Young RL, Wilkinson EL, Goldring CE, Schwab M, Pirmohamed M, Nies AT. Cellular Uptake of the Atypical Antipsychotic Clozapine Is a Carrier-Mediated Process. Mol Pharm. 2018 Aug 6;15(8):3557–3572. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.8b00547 Epub 2018 Jul 10. PMID: 29944835.